О. А. Пустотина, д. м. н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК МР Российского университета
Дружбы Народов, г. Москва

Формирование осложнений беременности происходит на самых ранних этапах ее развития — в период инвазии трофобласта. При успешной инвазии формируется нормальная здоровая плацента, что обеспечивает хорошее течение беременности. В случае если клетки трофобласта не проникли в стенку спиральных артерий, сосуды остались узкими, нарушилось кровообращение и сформировалась неполноценная плацента, развивается плацентарная недостаточность. Это в свою очередь приводит к осложнениям беременности, таким как задержка роста плода, невынашивание беременности с прерыванием на различных сроках, преэклампсия. Для лечения перечисленных осложнений во всем мире все еще нет способов и четких алгоритмов. Так, преждевременные роды до сих пор остаются актуальной проблемой медицины. Направление, активно развивающееся в течение последних лет и использующееся для лечения преждевременных родов, — токолитическая терапия — показало свою несостоятельность. Оказалось, что назначение токолитиков не уменьшает частоту преждевременных родов. Применение таких препаратов позволяет лишь отсрочить наступление родов на 2–7 дней, но не обеспечивает снижения показателей преждевременных родов и улучшения неонатальных исходов. При отсутствии клинической эффективности от токолитической терапии в течение трех дней дальнейшее ее проведение нецелесообразно. Профилактическое применение любых токолитических средств также не предотвращает наступление преждевременных родов [1].

Что касается плацентарной недостаточности, на сегодняшний день достоверных методов улучшения маточно-плацентарной циркуляции также нет, кроме поворота тела на левый бок из положения на спине [Радзинский В. Е., 2014]. В этом случае показана только терапия осложнений беременности и экстрагенитальных заболеваний, приведших к плацентарной недостаточности.

Лечение преэклампсии до сих пор остается преимущественно разочаровывающим [Шехтман М. М., 2014].

Таким образом, основным направлением современного акушерства является профилактика осложнений беременности. Для этого, в первую очередь, необходимо выявление женщин группы риска осложненного течения беременности, во-вторых, их прегравидарная подготовка и профилактика осложнений во время беременности. Поскольку осложненная беременность — процесс многофакторный, задача врача — выявление факторов риска до наступления беременности и компенсирование их всеми доступными методами. После компенсации можно приступать к подготовке беременности, в противном случае это приведет к осложненному течению беременности и ее потере. С каждой следующей потерей беременности прогноз все более неблагоприятный.

В алгоритме обследования и лечения при привычном невынашивании показано, наряду со всеми обследованиями (эндокринный статус, генетическое обследование, выявление аутоиммунных заболеваний), назначение прогестерона. Прогестерон является основой прегравидарной подготовки у женщин с отягощенным анамнезом. Для назначения прогестерона нет необходимости измерять уровень его концентрации в крови, проводить биопсию эндометрия. Прогестерон назначается эмпирическим путем во вторую фазу менструального цикла, прием продолжается до 10-й недели беременности [2].

Мета-анализ исследований с участием 2158 женщин показал, что лечение прогестероном достоверно снижает частоту самопроизвольных выкидышей у женщин с привычным невынашиванием беременности в сравнении с плацебо (ОР 0,39; 95 % ДИ 0,21–0,72) и не увеличивает побочные реакции со стороны матери и плода [3]. У беременных женщин препаратом выбора является микронизированный прогестерон, поскольку физиологические эффекты эндогенного прогестерона и его метаболитов полностью эквивалентны эффектам микронизированного прогестерона и его метаболитов. Микронизированный прогрестерон назначается беременным только вагинально, что обеспечивает эффект первичного прохождения через шейку матки и позволяет достичь максимальной концентрации его в матке.

Назначение прогестерона также является необходимым женщинам с угрозой прерывания беременности с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (ОАГА). Как известно, основы для?дальнейшего течения беременности закладываются в первом триместре, и угро-?за прерывания в этот период значительно?ухудшает дальнейший прогноз. Прове-?денный собственный анализ показал,?что у 9 из 10 беременных с ОАГА угроза?прерывания беременности сохранилась?и на поздних сроках, при этом почти?всем из них проводилась инфузионная?токолитическая терапия β-миметиками?с последующим длительным приемом?их в таблетированной форме. Во всех по-?следах были выявлены гистологические?признаки плацентарной недостаточности, в каждом третьем случае сочетающиеся с задержкой развития плода. Включение препаратов прогестерона в состав комплексной терапии угрозы прерывания привело к значительному улучшению дальнейшего течения беременности. При применении прогестерона до 12–16 нед. беременности в 1,5 раза снизилась частота угрозы прерывания беременности во второй половине и в 2 раза — необходимость назначения β-миметиков. У женщин, принимающих прогестерон длительно, частота угрозы прерывания была в 2,6 раза ниже и в 11 раз снизилась необходимость назначения β-миметиков (назначение потребовалось только в одном случае) [4].

Лечение женщин с угрозой прерывания беременности не обязательно связано с госпитализацией. При постельном режиме женщина меньше двигается, принимает большее количество пищи, все это проявляется нарушением сна, мышечной атрофией, сердечно-сосудистыми нарушениями, нарушениями желудочно-кишечного тракта, прибавкой в весе, стрессом, депрессией [5]. Каждый из этих компонентов является независимым, самостоятельным фактором осложненного течения беременности. Нежелательным и опасным последствием госпитализации и постельного режима является повышение риска тромбозов. Результаты датского когортного исследования, в ходе которого из 1,3 млн беременных женщин половина были госпитализированы в стационар по разным причинам, показали, что госпитализация женщин и нахождение в стационаре всего в течение 3–7 дней в 12,2 раза повышает риск тромбофилических осложнений с 3,5 до 42,1 на 100 тыс. женщин [6].

Традиционно назначаемые различные поливитаминные комплексы не улучшают акушерский и перинатальный исходы, на 38 % повышая риск многоплодной беременности [7], в первую очередь это связано с избытком витамина А и фолиевой кислоты (когда ее назначают в дозе более 400 мкг/сут.). Белково-энергетические добавки не показаны беременным, поскольку приводят к излишнему набору массы тела и повышают риск прерывания беременности [8]. Только сбалансированное питание обеспечивает благоприятное течение и исход беременности [9]. В январе текущего года было опубликовано письмо экспертов FIGO с четкими рекомендациями по ведению беременности, где были освещены 3 позиции: 1-я — обязательный пренатальный скрининг по выявлению хромосомных аномалий плода; 2-я позиция посвящена фолиевой кислоте, 3-я — профилактике преждевременных родов (ПР). В письме указано, что всем женщинам, планирующим беременность, необходимо принимать 400 мкг/сут. фолиевой кислоты как минимум в течение 30 дней до ее наступления и продолжать весь первый триместр. Прием фолиевой кислоты снижает не только риск развития дефекта нервной трубки у плода, но и других неблагоприятных осложнений: врожденных пороков сердца, челюстно-лицевых пороков, низкого веса при рождении, преждевременных родов и аутизма [10].

Одним из важных пунктов рекомендаций FIGO является профилактика преждевременных родов. Если до недавнего времени проводилась только терапия преждевременных родов, которая была основана на факторах риска, то данные рекомендации направлены на их профилактику.

Наилучший прогностический маркер преждевременных родов — длина шейки матки [11]. Чем она короче, тем выше риск преждевременных родов. Длина шейки матки определяется по ее закрытой части. Всем беременным должно проводиться измерение длины шейки матки с помощью трансвагинального УЗИ на сроке 18–23 нед. (рис. 1). При длине шейки матки >25 мм риск ПР составляет 4 %, ≤25 мм — 20 %, ≤15 мм — 50 % [12].

При длине шейки матки ≤25 мм назначается вагинальный микронизированный прогестерон независимо от анамнеза, что достоверно снижает частоту преждевременных родов, неонатальной заболеваемости и смертности [13]. Прогестерон следует принимать ежедневно со дня постановки диагноза до 36-й недели беременности. Риск для матери и новорожденного при длительной терапии микронизированным прогестероном отсутствует [14].

Согласно результатам собственного исследования, в котором оценивалась эффективность консервативного лечения укороченной шейки матки 46 беременных, из которых 32 (группа I) принимали вагинально микронизированный прогестерон и 14 (группа II) принимали микронизированный прогестерон внутрь, дидрогестерон внутрь и 17-ОПК в/м, в первой группе удалось достигнуть положительного эффекта в 28 случаях (88 %), во второй лишь в одном случае (7,1 %) [15].

Клинический случай

Пациентка Е., 29 лет, беременность 25 недель, длина шейки матки 28 мм, внутренний зев раскрыт на 10 мм. Был назначен вагинально микронизированный прогестерон 400 мг/сут., через неделю длина шейки матки увеличилась до 34 мм (рис. 2). Увеличение длины шейки матки произошло за счет формирования обратно-запирательной функции внутреннего зева.

Однако достижение стойкого положительного эффекта возможно лишь при длительном ежедневном приеме прогестерона.

В сравнительном анализе двух зарубежных исследований (158 беременных с короткой шейкой матки (прогестерон/плацебо) и 504 беременные с короткой шейкой матки (швы/плацебо)) было установлено, что оба метода одинаково эффективны для профилактики преждевременных родов у женщин с короткой шейкой матки [16].

Несмотря на благоприятное влияние прогестерона на шейку матки, сам механизм воздействия на сегодняшний день изучен недостаточно.

Также в ряде исследований было доказано повышение эффективности препаратов нифедипина и индометацина в купировании маточных сокращений при совместном применении с вагинальным прогестероном [17].

Назначение препаратов прогестерона на поздних сроках беременности входит сегодня во все существующие международные стандарты по профилактике преждевременных родов.

Рекомендации по использованию прогестерона для профилактики преждевременных родов

SMFM (USA) Clinical Guideline 2012 (американские рекомендации:

  • Короткая шейка матки (<20 мм во II триместре): вагинальный прогестерон 90–200 мг/сут. с 20 до 36 нед.
  • Преждевременные роды в анамнезе: 17-ОПК (17 α-оксипрогестерона капронат) 250 мг в/м еженедельно с 20-й до 36-й нед.

EU Guidelines 2011 (европейские рекомендации):

  • Преждевременные роды в анамнезе, короткая шейка матки (<15 мм во II триместре): 17-ОПК 250 мг в/м еженедельно c 20-й до 36-й нед., вагинальный прогестерон 200 мг/сут. с 20 до 36 нед.
  • После острого токолиза: вагинальный прогестерон 200 мг/ сут до 36 нед.

Несмотря на то, что 17-ОПК входит в состав всех международных стандартов по профилактике преждевременных родов, доказано, что он повышает частоту самопроизвольных выкидышей и мертворождений [18].

17-ОПК повышает показатель общей материнской заболеваемости в сравнении с группой без лечения и риск гестационного диабета (ОР — 3,3, 95 % ДИ 1,3–8,1) [19].

В одной из американских клиник был проведен сравнительный анализ, в ходе выполнения которого выяснилось, что частота профилактического применения прогестерона у беременных с преждевременными родами в анамнезе возросла с 50,8 % (в период с 1998 по 2007 гг.) до 80,3 % (в 2008–2012 гг.), это привело к значительному снижению показателя преждевременных родов (рис. 3) [20]. Помимо этого, существенно снизилась перинатальная заболеваемость и неонатальная смертность, улучшилось общее состояние новорожденных (см. табл.) [21].

Литература
1. Obstetric Evidence Based Guidelines. Second Edition / Edited by Vincenzo Berghella 2012. 
2. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Fertil Steril. 2012; 98: 1103–11. 
3. Haas D. M. Progestogen for preventing miscarriage Coch Dat Syst Rev. 2013; CD003511. 
4. Пустотина О. А. РосВест Акушерство и гинекология, 2, 2006, 51-54. 
5. Hobel C. Am J Obstet Gynecol 1994.?6. Virkus R. A. A Nationwide Prospective Cohort. 2014.?7. Rumbold A. et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 19; 
(1):CD004073.?8. Kramer M. S. Cochrane Database Syst Rev 2003; (4):CD000032. 9. Obstetric Evidence Based Guidelines. Second Edition / EdiV. 
Berghella 2012, Hodnett E. D. et al. Cochrane Database Syst Rev 2005. 10. International Journal of Gynecology and Obstetrics.128 (2015) 
80-82.?11. Romero R. et al. A blueprint for prevention of preterm birth: vaginal 
progesterone in women with a short cervix J Perinat Med 2013, Campbell S et al Ultras in Obst Gynecol 2011, Hassan S. S. et al. Ultras Obstet Gynecol 2011. 
12. Mella M. T., Berghella V. Semin Perinatal 2009, Нassan S. S. Am J Obstet Gynecol. 2000. 
13. Romero R et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 124. e1-19. 
14. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A. et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:124. e1-19. 
15. Pustotina О. Urogenital infection and isthmic cervical insufficiency J. Perinat. Med. 41(2013), 134. 
16. Am J Obstet Gynecol. 2013 January: 208 (1): 42.e1-42.e18. doi: 10.1016/j.ajog.2012.10.877. 
17. Baumbach J. et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 254.e1-5. 
18. Meis P. J. Net al. Engl J Med. 2003, Seegmiller R. E. et al. Teratology, 198, Combs C. A. et al. Am J Obstet Gynecol 2010. Senat MV et al. 2013. 
19. Waters T. P. et al. Effect of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate on glucose intolerance in pregnancy Obstet Gynecol. 2009.?20. Markham K. B. et al. 2014 Obstet Gynaecol 123:34. 
21. Dodd J. et al. 2013. Cochrane Library.