Е. Л. Исмаилов, к. м. н., доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии
с курсом скорой неотложной помощи института последипломного образования КазНМУ им. С. Д. Асфендиярова, г. Алматы

По данным различных авторов, более 1 млрд человек из числа живущих во всех странах мира заражены вирусами гепатита В и С, и ежегодно более 2 млн больных умирает от печеночной недостаточности. В случае печеночной недостаточности уровень смертности превышает 70 %.

Проблема лечения печеночной недостаточности сохраняет свою актуальность и в наши дни, являясь одной из важных и сложных проблем медицины. Отмечается тенденция к значительному росту заболеваемости острыми и хроническими вирусными гепатитами и циррозами печени, а также аутоиммунных поражении печени и поражении печени при трансплантации.

Причинами печеночной недостаточности могут быть многие лекарственные препараты, которые широко применяются в медицинской практике, в том числе амиодарон, использующийся в кардиологии, вальпроевая, никотиновая кислоты, тетрациклин, метотрексат, парацетамол, сульфонамид, лизиноприл, оральные контрацептивы, офлоксацин, кокаин, финциклидин и т. д., а также различные состояния, способные привести к токсическому поражению печени: это отравление растением Lepiota Helveola, химиотерапия, отравление грибами, синдром Рея, тепловой удар, острый жировой гепатоз беременных, лейкемия/ лимфома, болезнь Вильсона, синдром Бадда–Киари, вирус Эпштейна–Барр, вирусные гепатиты А, В, С, D, Е.

За последние годы предлагалось множество различных классификаций острой печеночной недостаточности.

Британская классификация этого заболевания (Grady O. и соавт., 1993) основана на длительности временного промежутка между появлением желтухи и развитием печеночной энцефалопатии и включает следующие стадии:

  • гиперострая печеночная недостаточность (0–7-й день),
  • острая печеночная недостаточность (8–28-й день),
  • подострая печеночная недостаточность (29–72-й день),
  • отсроченная острая печеночная недостаточность (56–182-й день).

При печеночной недостаточности происходит накопление в организме токсичных продуктов метаболизма, что приводит к появлению симптомов функциональной несостоятельности других органов и систем, в частности нарушения функций центральной нервной системы, кровообращения, почек, изменений в работе органов кроветворения и иммунной системы. Кроме того, накопленные в организме токсины отрицательно воздействуют на оставшиеся жизнеспособными клетки печени и препятствуют регенерации поврежденных гепатоцитов, что приводит к замыканию порочного патологического круга.

Основной проблемой является то, что нерастворимые в воде токсины не могут быть выведены из организма почками и продолжают циркулировать в виде связанного с белками плазмы комплекса, сохраняя при этом свою токсическую активность.

И если в отношении других систем проблема временного протезирования функциональных способностей в той или иной степени решена (гемодиализ, искусственная вентиляция легких, искусственное кровообращение, парентеральное питание, инфузионная терапия и т. д.), то в отношении детоксикационной функции печени, в особенности связанной с инактивацией гидрофобных, нерастворимых и связанных с белками токсичных субстанций, вопрос оставался не решенным.

Лечение печеночной недостаточности

Современные рекомендации по лечению и мониторингу печеночной недостаточности включают предотвращение осложнений острой печеночной недостаточности (гиперкатаболизм, отек головного мозга, сепсис, коагулопатия, полиорганная недостаточность); определение прогноза и отбор кандидатов для трансплантации печени; поддерживающую терапию.

Что касается гепатопротекторов, то в классификации лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения нет категории «гепатопротекторы», есть раздел «Препараты для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей» (код А05).

Механизмы действия препаратов группы гепатопротекторов недостаточно изучены и в большинстве случаев являются лишь предполагаемыми, что обусловливает сложности в определении показаний к их применению. Отсутствуют достоверные научные данные с высоким уровнем доказательности (масштабные многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, их мета-анализы, систематические обзоры), которые подтверждали бы положительное влияние гепатопротекторов на организм человека. Только один из них — урсодезоксихолевая кислота — представляет собой лекарственный препарат в классическом смысле. Все остальные мировая медицина считает биологически активными добавками. Поэтому применение большинства средств этой группы в широкой клинической практике является спорным.

Единственный эффективный метод лечения печеночной недостаточности — трансплантация печени. Однако этому методу присущи определенные недостатки: нехватка донорских органов, время ожидания органа, стоимость операции, развитие осложнений, иммуносупрессия, вопрос о необходимости трансплантации.

Стоимость этой операции в зарубежных странах варьирует от 76 тыс. до 400 тыс. €: так, в Турции она составляет 76,25–100 тыс. €, в Израиле — 160–200 тыс. €, в Германии — 200–280 тыс. €, в США — 250–400 тыс. €. Годовая стоимость иммуносупрессоров, применяемых после пересадки печени, составляет 6 тыс. €.

Проблема нехватки донорских органов актуальна во всех странах мира

По данным Национального научного центра хирургии им. А. Н. Сызганова на 2014 г., в нашей стране в трансплантации почки нуждаются около 3 тыс. пациентов, в трансплантации сердца — 1146, поджелудочной железы — 233, легкого — 235, комплекса сердце-легкое — 314; пересадка печени необходима 1000 больных. В Казахстане каждый год в ожидании пересадки органов умирают до 50 человек.

После трансплантации печени возникают следующие осложнения:

  • Первичное бездействие органа. В этом случае необходима повторная операция.
  • Иммунологические проблемы — острое или хроническое отторжение органа.
  • Кровотечение. Наблюдается в среднем в 7,5 % случаев.
  • Сосудистые осложнения (стеноз печеночной артерии, тромбоз, синдром обкрадывания).
  • Тромбоз или стеноз воротной вены.
  • Обструкция печеночных вен.
  • Билиарные стриктуры и желчеистечение.
  • Синдром малого размера трансплантата.
  • Инфицирование.

Методы детоксикации при лечении печеночной недостаточности

В течение нескольких последних десятилетий исследователями проводился поиск методов временного эффективного замещения функций поврежденного органа.

В настоящее время методики экстракорпоральной поддерживающей терапии в комплексе лечения печеночной недостаточности подразделены, главным образом, на два подхода: с применением биологических субстанций и без таковых. Если биологические системы включают гепатоциты или целые органы (имеющие человеческое происхождение или полученные от животных), то подход без биологических субстратов базируется на диализной, фильтрационной или адсорбционной методиках.

Важными вехами в истории разработки биоискусственных методов лечения печеночной недостаточности стали Берлинская система экстракорпоральной поддержки печени (перфузия плазмы через полые волокна, отделяющие свиные или человеческие клетки); система ELAD — Extracorporeal Liver Assist Device (половолоконный биореактор, заполненный клетками гепатомы человека); биоискусственная печень — гибридная технология сепарации плазмы с последующим прохождением через культуру свиных гепатоцитов и покрытый древесный уголь. Однако от большинства из этих методик отказались уже на стадии клинических испытаний.

В истории эволюции методов, используемых при печеночной недостаточности, первым внедренным методом была карбогемоперфузия, или гемосорбция. Первый пилотный опыт применения имел обнадеживающие результаты, однако позже была показана его неэффективность. Оказалось, что использование неспецифических сорбентов позволяло при контакте с кровью или плазмой эффективно удалять токсические молекулы, но развитие биологической несовместимости осложняло проведение процедуры.

Применение высокообъемного плазмообмена при печеночной недостаточности не сопровождалось снижением летальности, хотя и наблюдались стабилизация параметров кровообращения и снижение внутричерепного давления. Однако и этот метод не лишен таких побочных эффектов, как анафилактоидные реакции, инфицирование и т. п. Кроме того, серьезными недостатками являются неселективность и невозможность эффективного очищения в рамках внутрисосудистого объема.

Применение традиционных методов заместительной почечной терапии, таких как гемодиализ, гемофильтрация или гемодиафильтрация, не приводит к удалению из плазмы токсинов связанных с белками, обеспечивая только контроль среднеи низкомолекулярных водорастворимых субстанций. Несмотря на то, что эти методы эффективно удаляют высокотоксичное водорастворимое соединение аммиак и, соответственно, прямым образом влияют на выраженность симптомов печеночной энцефалопатии, не было отмечено улучшения показателей выживаемости.

Альбуминовый диализ: принципы, цели, показания

В 1990 г. в г. Росток (Германия) немецкие ученые Ян Штанге (Jan Stange) и Штефан Мицнер (Steffen Mitzner) изобрели методику и аппарат альбуминового диализа MARS (Molecular Adsorbent Recirculation System) — молекулярно-адсорбционную рециркуляционную систему, которая позволила контролировать не только уровень водорастворимых токсинов в крови, но и концентрацию водонерастворимых токсинов, связанных с белками плазмы.

Первое клиническое применение этой системы произошло в 1992 г. К настоящему времени с помощью MARS пролечено более 10 тыс. пациентов, опубликовано более 200 научных статей с положительными отзывами.

Основные токсины, элиминируемые при альбуминовом диализе: билирубин, желчные кислоты, ароматические аминокислоты, жирные кислоты с короткой и средней длиной цепи, фенол, меркаптан, триптофан, металлы, аммиак (вызывает печеночную энцефалопатию), оксид азота (вызывает нестабильность гемодинамики), ложные нейротрансмиттеры, эндогенные бензодиазепины и т. д.

Применение этой методики при острой печеночной недостаточности приводит к сохранению и восстановлению функции печени. В случае декомпенсированной хронической печеночной недостаточности MARS позволяет только поддерживать функцию печени, чтобы пациент дожил до трансплантации.

Принцип, лежащий в основе MARS, представлен на рис. 1.

Система состоит из трех контуров: кровяной, альбуминовый, диализный. Кровь пациента протекает через высокопроницаемый диализатор и возвращается в организм. Донорский альбумин (20–25 %-й, 500 мл — HAS-диализат) проходит через диализатор, где через мембрану за счет разности градиента концентрации, с помощью механизма диффузии фиксирует на своей поверхности токсины от альбумина крови пациента и, рециркулируя, попадает в низкопоточный диализатор, где очищается от водорастворимых токсинов; затем проходит через катушки с активированным углем и анионообменными смолами и очищается от жирорастворимых токсинов, после чего повторно попадает в MARS-диализатор, чтобы получить очередную дозу токсинов. Этот принцип лег в основу термина МАРС — молекулярно-адсорбционная рециркуляционная система.

Методика МАРС-терапии сочетает в себе эффективность сорбента, используемого для удаления альбумин связанных молекул, с биосовместимостью современных диализных мембран. Удаление связанных с белком молекул является селективным за счет использования альбумина как специфического носителя токсинов в крови. Таким образом, МАРС — это экстракорпоральная система для замещения детоксикационной функции печени, объединяющая концепцию диализа с использованием специфической мембраны (проницаемость до 50 kDA, коэффициент просеивания для альбумина менее 0,1) и альбумина в качестве диализирующего раствора. Альбумин выступает в роли специфического молекулярного адсорбента, который восстанавливается в непрерывном режиме в рециркулирующей системе. Благодаря притягивающему эффекту альбумина система обладает высокоэффективным уровнем элиминации токсических гидрофобных веществ, таких как желчные кислоты и билирубин, которые не удаляются при гемофильтрации. Мембрана, используемая при альбуминовом диализе, благодаря своей физико-химической способности взаимодействовать с липофильносвязанными доменами, способна высвобождать имеющиеся в крови альбуминовые лигандные комплексы.

Технически метод альбуминового диализа требует использования аппарата для гемодиализа или модуля для проведения заместительной почечной терапии, а также МАРС монитора для перфузии альбуминового диализирующего раствора (GambroTeraklin, Germany). Для проведения альбуминового диализа применяются терапевтические наборы: МАRS для взрослых (площадь мембраны 2,2 м2, первичный объем заполнения 152 мл) или MARS-mini для детей (площадь мембраны 0,6 м2, объем заполнения 57 мл). Антикоагуляция в контуре обычно поддерживается инфузией нефракционированного гепарина, доза которого подбирается в соответствие со временем активированного свертывания крови (140–180 с). Скорость кровотока поддерживается в пределах 150–200 мл/мин. Скорость бикарбонатного диализирующего раствора — 300–500 мл/мин. Кровь проходит через непроницаемую для альбумина мембрану (MARS flux; Gambro-Teraklin). Закрытый альбуминовый контур, заполненный 600 мл 20 %-го раствора альбумина, перфузируется со скоростью 150–200 мл/мин. Альбуминовый диализирующий раствор проходит через кровяной фильтр с диализной стороны мембраны, после чего происходит его регенерация бикарбонатным диализатом. Далее он проходит через колонку с непокрытым углем и колонку с анионообменной смолой. Время процедуры 6–24 часа.

Альбуминовый диализ влияет на течение и прогрессирование печеночной недостаточности за счет удаления связанных с альбумином и водорастворимых субстанций из крови больного, которые накапливаются у этого контингента пациентов.
Основная цель альбуминового диализа, как еще в 1994 г. отметил Уильямс (Williams R., Wendon J. Hepatology, 1994, 20: S5-S10), заключается в том, чтобы стабилизировать состояние пациента до восстановления функции печени или до получения донорского органа.

MARS-терапия показана при следующих синдромах: острая печеночная недостаточность, фульминантные формы гепатита, декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность, сепсис, полиорганная недостаточность, дисфункция трансплантата, недостаточность после операции на печени, печеночный зуд при синдроме хронического холестаза.

Клинико-лабораторные показания для проведения альбуминового диализа: прогрессирование печеночной энцефалопатии, уровень общего билирубина более 200 мкмоль/л, гепаторенальный синдром, нарастание уровня печеночных ферментов, снижение синтетической функции печени (увеличение протромбинового времени, снижение активности плазменной холинэстеразы).

Применение альбуминового диализа в Республике Казахстан

В Казахстане MARS впервые была применена в 2011 г. сотрудниками кафедры анестезиологии и реаниматологии с курсом скорой неотложной медицинской помощи института последипломного образования КазНМУ им. С. Д. Асфендиярова, на базе Центральной городской клинической больницы г. Алматы.

Мы провели исследование эффективности MARS-терапии по сравнению с гемодиафильтрацией.

Исследование охватывало 20 пациентов, из них 14 мужчин и 6 женщин. Средний возраст пациентов составлял 36–55 лет.

Основными заболеваниями, которые привели к острой печеночной недостаточности, были акушерская патология, осложненная полиорганной недостаточностью и абдоминальным сепсисом (n=4), вирусные гепатиты В и С (n=9), полиорганная недостаточность при сепсисе (n=2), цирроз печени в стадии декомпенсации (n=5).

В зависимости от применяемой экстракорпоральной методики детоксикации больные были подразделены на две группы: в первой, контрольной, группе дополнительно к интенсивной терапии применялась гемодиафильтрация — заместительная почечная терапия; во второй группе — альбуминовый диализ. В каждую группу входило по 10 пациентов.

Результаты исследования представлены в таблице 1. Так, после применения альбуминового диализа отмечено снижение уровня общего билирубина примерно в 2,5 раза, прямого билирубина — в 3,1 раза, непрямого билирубина — в 1,56 раза, тогда как при гемодиафильтрации показатели снижались незначительно (в 1,2 и 1,3 раза для уровней общего и прямого билирубина соответственно), а непрямой билирубин почти не был удален. После альбуминового диализа значительно снизился уровень аммиака — в 2,7 раза, азотистые шлаки (мочевина и креатинин) снизились даже ниже нормы (в 3,2 и 7,1 раза соответственно).

В контрольной группе летальность была очень высокой, до 85 %, тогда как в исследуемой группе летальных случаев не было. Показатели гемодинамики до и после альбуминового диализа (среднее артериальное давление, частота сердечных сокращений, общее периферическое сопротивление сосудов) быстрее стабилизировались после альбуминового диализа.?В результате проведения альбуминового диализа отмечалась положительная динамика не только лабораторных, но и клинических показателей, которая проявлялась в уменьшении степени энцефалопатии, стабилизации гемодинамики, нормализации суточного диуреза.

По литературным данным, уровень билирубина при применении альбуминового диализа снижается на 23 % (р<0,05), уровни печеночных ферментов — на 36 % (Гептнер Р. А. 2009).

По нашим клиническим данным, уровень билирубина снизился на 36 %, а уровни печеночных ферментов — на 35,5 %. Однако следует учитывать, что у нас пока было небольшое количество пациентов и проведено мало исследований.

Клинический опыт

Ниже представлены случаи применения альбуминового диализа в нашей клинике.

1. Пациент 30 лет с диагнозом вирусный гепатит В, осложненный острой печеночной недостаточностью, гипербилирубинемией. Сеанс альбуминового диализа длился 8 ч. Уровень исходного билирубина составлял 138 и 68 мкмоль/л для общего и прямого билирубина соответственно. К концу сеанса MARS-терапии он снизилися до 90 и 45 мкмоль/л для общего и прямого билирубина соответственно. Через 48 ч после начала MARS-терапии уровни билирубина самостоятельно снизились до 35 и 29 мкмоль/л для общего и прямого билирубина соответственно за счет активации регенерации печеночных клеток. У печеночных ферментов также наблюдалась тенденция к снижению. Следует отметить, что печеночные ферменты (АЛТ и АСТ) являются высокомолекулярными и не удаляются из альбуминового контура. Снижение их уровня косвенно указывает на уменьшение токсической нагрузки на печень. В данном случае исходные уровни АЛТ и АСТ у пациента составляли 58 и 42 ед./л соответственно; 43 и 32 ед./л — через 8 ч после начала терапии; 34 и 28 ед./л — через 48 ч.

2. Пациент 56 лет с вирусным гепатитом В, осложненным острой печеночной недостаточностью, гипербилирубинемией. Длительность сеанса MARS-терапии составила 8 ч. Исходные уровни общего и прямого билирубина были равны 240 и 136 мкмоль/л, через 8 ч уровни билирубина снизились до 176 и 88 мкмоль/л, через 48 ч билирубин снизился самостоятельно до 121 и 70 мкмоль/л для общего и прямого билирубина соответственно. Этому пациенту достаточно было одного сеанса MARS-терапии. Уровни печеночных ферментов снизились с исходных 82 и 70 ед./л для АЛТ и АСТ соответственно до 65,7 и 53,3 ед./л через 8 ч и до 42 и 36 ед./л через 48 ч.

3. Выездной сеанс в Перинатальный центр г. Алматы. Пациентка 29 лет с диагнозом — сепсис, синдром полиорганной недостаточности, ДВС-синдром III степени. Длительность сеанса составила 24 ч. Исходные уровни общего и прямого билирубина были равны 285 и 142 мкмоль/л. Уровни постепенно снижались в течение сеанса, достигнув значений 110 и 62 мкмоль/л через 48 ч. Уровни печеночных ферментов снизились с исходных 61 и 48 ед./л до 36 и 30 ед./л для АЛТ и АСТ соответственно через 48 ч.

4. Пациент 61 года, с циррозом печени и гепатитом С. Сеанс длился 10 часов. Исходные уровни общего и прямого билирубина — 411 и 220 мкмоль/л соответственно. К концу сеанса они снизились до 209 и 126 мкмоль/л, но через 48 ч наблюдалось их повторное повышение до 245 и 160 мкмоль/л.

У пациента было дегенеративное хроническое состояние, при этом печеночные клетки восстанавливаются очень редко. В данном случае возможно только поддержание функции печени. Уровни печеночных ферментов снизились с исходных 105 и 115 ед./л до 65,7 и 53,3 ед./л через 8 ч для АЛТ и АСТ, а через 48 ч также отмечалось их повышение (до 86 и 72 ед./л).

Выводы

1. Альбуминовый диализ — единственный эффективный метод лечения острой печеночной недостаточности.

2. Стандартные методы экстракорпоральной детоксикации, такие как гемодиафильтрация, при острой печеночной недостаточности малоэффективны, не изменяют течения патологического процесса и сопровождаются высокой летальностью. Это связано с невозможностью элиминации этим способом гидрофобных токсинов, накапливающихся при нарушении детоксикационной функции печени. Напротив, альбуминовый диализ — эффективный метод элиминации как гидрофобных, так и гидрофильных токсических веществ, накапливающихся при острой печеночной и печеночно-почечной недостаточности.

3. В результате проведения альбуминового диализа отмечается положительная динамика не только лабораторных, но и клинических показателей, проявляющаяся в устранении проявлений энцефалопатии, стабилизации гемодинамики, нормализации суточного диуреза.

Литература
1. Александрова И. В. Альбуминовый диализ (МАРС-терапия) у больных с дисфункцией печеночного трансплантата. / И. В. Александрова, А. С. Ермолов, В. В. Артамонов, С. И. Рей. // Анестезиология и реаниматология. — 2008. № 6. — С. 67–70. 
2. Бокерия Л. А. Альбуминовый диализ в комплексной интенсивной терапии больных после кардиохирургических операций. Первый собственный опыт. / Л. А. Бокерия, М. Б. Ярустовский, Р. А. Гептнер, Р. Г. Григорьянц, О. В. Томаровский. // Анестезиология-реаниматология. — 2005. № 2 — С. 78–83. 
3. Гептнер Р. А. Альбуминовый диализ в интенсивной терапии больных, оперированных на сердце (литературный обзор и клинический пример) НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, Москва, 2009. 
4. Хорошилов С. Е. Лечение острой печеночной и печеночно-почечной недостаточности с применением альбуминового диализа на аппарате MARS. / С. Е. Хорошилов, В. И. Гранкин, С. В. Скворцов, С. В. Пономарев, С. К. Кудряшов, А. И. Хазанов. // РЖГГН. — 2006. № 2. — С. 49–54.