А. В. Нерсесов, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии
и гепатологии с курсом эндоскопии НИИ кардиологии
и внутренних болезней МЗСР РК, г. Алматы

Холестаз — следствие нарушения продукции и оттока желчи из-за внутрии внепеченочных причин. Клинически холестаз проявляется зудом, слабостью, желтухой, плейохромией мочи, ксантомами (в том числе туберозными), ксантелазмами. К биохимическим проявлениям этого синдрома относятся повышение уровня прямого билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), холестерина, 5-нуклеотидазы, желчных кислот, b-липопротеидов, фосфолипидов. Часто при холестазе присутствуют только биохимические изменения без клинических проявлений.

Повышение перечисленных ферментов не всегда свидетельствует о наличии холестаза. Щелочная фосфатаза может иметь повышенную активность не только при поражениях печени, но и при поражениях костей (у пациентов с метастазами в кости, гиперпаратиреозом), тонкой кишки, при злокачественных опухолях, беременности, росте организма, введении альбумина. В свою очередь, нормальная активность ферментов бывает у пациентов с холестазом при дефиците некоторых минералов (Zn, Mg), В12-дефицитной анемии, гипотиреозе, кахексии, врожденной гипофосфатаземии, при лечении антикоагулянтами, наличии наследственного дефицита синтеза желчных кислот. Эти факторы нужно учитывать при оценке биохимических проявлений синдрома холестаза.

Общепринятой классификации холестаза нет. Один из вариантов классификации предложили в 2013 г. ученые Jungst C., Berg T., Cheng J. et al. По этой классификации предлагается разделять холестаз по длительности (острый, <6 мес., и хронический, >6 мес.) и по локализации (внутрипеченочный, внепеченочный). Хронический внутрипеченочный холестаз подразделяется на первичные холестатические заболевания и вторичный внутрипеченочный холестаз. В группу первичных холестатических заболеваний входят первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, IgG4-ассоциированная холангиопатия, мутации в гене АВСВ4, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (синдром/болезнь Байлера), доброкачественный семейный рецидивирующий холестаз (синдром Саммерскилла), внутрипеченочный холестаз беременных. Вторичный холестаз появляется на фоне таких заболеваний, как алкогольная болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени, хронические вирусные гепатиты, лекарственные поражения печени, саркоидоз. Наличие холестаза при этих заболеваниях в большинстве случаев свидетельствует об их тяжелом, прогрессирующем течении и неблагоприятном прогнозе. Так, при алкогольной болезни печени холестаз появляется при тяжелых стадиях гепатита, особенно если это острый алкогольный гепатит; при неалкогольной жировой болезни печени холестатические поражения также свидетельствуют о продвинутых стадиях заболевания. При лекарственных поражениях печени холестаз встречается примерно в 30 % случаев (гепатоцеллюлярный холестаз, портальная инфильтрация нейтрофилами и плазматическими клетками), при этом заболевание не всегда имеет хороший прогноз. При хронических вирусных гепатитах холестаз свидетельствует о реактивации гепатита В, циррозе печени, холестатическом гепатите трансплантата, невыраженном неспецифическом поражении желчных протоков; для обычного течения хронических гепатитов холестаз не характерен.

Алкогольная болезнь печени

По данным Всемирной организации здравоохранения на 2005 г., 4 % заболеваний и 3,2 % всех смертей в мире связаны с употреблением алкоголя. Алкогольная болезнь печени представляет собой основной фактор риска развития заболеваний в развивающихся странах и третий по значимости — в развитых. В некоторых странах — США, страны Европы, кроме стран северной Европы (Великобритания, Финляндия) — потребление алкоголя на душу населения снижается. Тем не менее эпизодическое употребление алкоголя, особенно в странах Азии и Латинской Америки, повышается.

Стадии алкогольной болезни печени: алкогольный стеатоз, алкогольный стеатогепатит, цирроз печени, цирроз печени с гепатолюллярной карциномой. Считается, что острый алкогольный гепатит развивается после эпизодов запоя.

Развитие алкогольной болезни печени зависит от различных кофакторов (Fe, лекарственные агенты, токсины, недостаточность α1-антитрипсина, инфекция гепатотропными вирусами), от факторов хозяина (генетическая вариабельность ферментов, метаболизирующих алкоголь; генетическая вариабельность ответа на повреждающее воздействие; провоспалительные гены; предрасположенность к аутоиммунным реакциям; ожирение; пол; возраст), от алкогольного анамнеза (доза алкоголя, длительность злоупотребления, связь с приемом пищи).

Данные разных исследований о том, какая доза алкоголя вызывает алкогольную болезнь печени, варьируют от 20 до 80 г этанола в сутки для мужчин и от 20 до 40 г этанола в сутки для женщин. Условной пороговой суточной дозой этанола чаще считают 20–40 мл для мужчин и 20 мл для женщин. Кумулятивный риск алкогольной болезни печени связан с возрастом, с одновременным приемом пищи. Так, в исследовании Bellentani S. et al. (1997) показано, что у пациентов, которые употребляли алкоголь в дозе >30 г в сутки вместе с пищей, кумулятивный риск развития терминальных заболеваний печени был существенно ниже, чем у пациентов, которые употребляли алкоголь без закуски.

При ведении пациента с патологией печени следует подтвердить алкогольную этиологию, верифицировать стадию заболевания печени, стратифицировать риск и определить оптимальную терапию.

Для того чтобы распознать алкогольную болезнь печени, необходимо знать, как долго и в каких дозах больной употребляет алкоголь. Но многие пациенты скрывают алкогольную зависимость. В таких ситуациях используются специальные опросники, которые составлены таким образом, чтобы пациент косвенно ответил на вопросы, связанные с приемом алкоголя. Одним из самых простых опросников является опросник CAGE, он включает 4 вопроса:

  • Чувствовали ли вы когда-либо необходимость бросить пить?
  • Были ли вы когда-либо раздражены критикой окружающих в отношении выпивки?
  • Ощущали ли вы когда-либо чувство вины из-за выпивки?
  • Принимали ли вы когда-либо лекарства для снятия похмелья?

Каждый положительный ответ оценивается в 1 балл. Если количество баллов ≥2, то скорее всего у этого пациента есть проблемы с алкоголем. 80 % людей, не страдающих алкоголизмом, отвечают отрицательно на все 4 вопроса. Чувствительность опросника составляет 43–94 %, специфичность — 70–97 %.

Алкогольное поражение печени часто сочетается с другими проявлениями алкоголизма: поражениями сердца (алкогольная кардиопатия), различными гормональными нарушениями, контрактурами, энцефалопатией и т. д.

Алкогольную болезнь печени можно установить по лабораторным показателям: наличие лейкоцитоза, нейтрофилии; повышение объема эритроцитов, уровней АСТ, АЛТ (чаще <200 МЕ/л); повышение соотношения АСТ и АЛТ (АСТ>АЛТ, АСТ/АЛТ >2); повышение уровня ГГТП; нормальный или незначительно повышенный уровень щелочной фосфотазы; повышение уровней билирубина, иммуноглобулина А. Однако прежде чем диагностировать алкогольное поражение печени, необходимо исключить другие этиологические факторы поражения печени — вирусные (HCV, HBV, HDV, HIV), бактериальные инфекции и др., т. к. до 30 % пациентов с поражениями печени страдают вирусными гепатитами.

Гистологическая картина при алкогольной болезни печени представлена на рис. 1. Гистопатология зависит от стадии заболевания, практически неотличима от таковой при неалкогольной жировой болезни печени и градируется аналогичным образом.

Для стратификации риска при алкогольной болезни печени используются различные шкалы:

  • MDF (Maddrey’s Discriminant Function — дискриминантная функция Мэддрея),
  • GAHS (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score — шкала алкогольного гепатита Глазго),
  • A BIC (от Age, Bilirubin, INR, Creatinin — возраст, билирубин, МНО, креатинин),
  • MELD (Model for End-stage Liver Disease — модель для терминальных стадий заболеваний печени, применяется при определении очередности проведения трансплантации печени),
  • CTP (Child-Turcotte-Pugh Score — шкала, предназначенная для оценки тяжести цирроза),
  • LM (Lille model and BIL level — оценка эффективности кортикостероидов у данной категории пациентов).

Эти шкалы имеют достаточно высокую предсказательную значимость и применяются при алкогольном гепатите для того, чтобы идентифицировать пациентов с высоким риском смерти, определить показания к трансплантации печени, к терапии кортикостероидами; определить эффективность и продолжительность лечения кортикостероидами, а также для оценки эффективности новых методов и средств лечения.

В НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗСР РК мы используем шкалу MDF. Для расчета нужно знать 2 показателя: уровень протромбинового времени и уровень билирубина. Значение MDF >32 означает плохой прогноз для пациента: риск смерти в течение месяца составляет 35 % при отсутствии печеночной энцефалопатии, 45 % — при наличии печеночной энцефалопатии; предикативность смертности в первые 30 дней — 0,86 (ДИ 0,70–1,00). Но при MDF <32 предсказательная способность данного индекса составляет 17 %.

Общие меры при алкогольной болезни печени включают абстиненцию (с психотерапевтической поддержкой, назначением баклофена при необходимости), т. к. пациент, который продолжает пить, будет иметь худший прогноз. Следует отменить препараты с нефротоксическим действием, лекарственные средства, которые могут вызвать гипотензию, печеночную энцефалопатию, печеночную недостаточность (диуретики, ингибиторы АПФ, нестероидные противовоспалительные препараты, седативные средства); назначить антибиотики при подозрении на инфекцию, кровотечениях; провести иммунизацию против гриппа, вирусных гепатитов А и В, пневмококка. Также важен режим питания: если пациент получает меньше 1000 килокалорий в сутки, риск смерти у него возрастает до 85 % и более. Поэтому пациентам с алкогольной болезнью печени рекомендуется 6-разовое энтеральное питание (35–40 ккал/ кг/сутки), включая ночной прием пищи, а также назначение витаминов группы В.

Кортикостероиды — это базисная терапия при лечении алкогольного гепатита. По меньшей мере 5 из 13 проведенных рандомизированных клинических исследований показали снижение смертности при применении кортикостероидов по сравнению с плацебо. Показаниями для применения препаратов этого класса являются MDF >32, морфологическая картина воспаления. Противопоказания: почечная недостаточность, инфекции, желудочно-кишечные кровотечения. Режим приема стандартный: 40 мг в сутки внутрь в течение 28 дней, препарат принимается до полудня. Эффективность оценивают на 7-й день: если уровень билирубина снижается, то терапия кортикостероидами продолжается, в противном случае следует рассмотреть другие методы лечения.

Было проведено исследование эффективности комбинации кортикостероидов и N-ацетилцистеина (NAC) при лечении алкогольного гепатита. В исследование вошли 174 пациента с данным заболеванием, которые были разделены на 2 группы: 1-я группа — 85 пациентов — получала преднизолон в дозе 40 мг в сутки в течение 28 дней и NAC внутривенно в 1–5-й дни; 2-я группа — 89 больных — при аналогичной схеме приема кортикостероида получала 5 %-й раствор глюкозы внутривенно в 1–5-й дни. Результаты фиксировались по прошествии 1, 2, 3 и 6 мес. (конечная точка). По результатам исследования, выживаемость в 1-й группе пациентов была выше по сравнению со 2-й группой на протяжении двух, но не шести месяцев. Тем не менее такая комбинация обоснована при особо тяжелых формах острого алкогольного гепатита.

В случае если есть противопоказания для применения кортикостероидов, альтернативным препаратом является пентоксифиллин. Согласно Кокрейновскому обзору по данному препарату, пентоксифиллин улучшает выживаемость у пациентов с алкогольным гепатитом (ЧБНЛ = 7). При рандомизированном клиническом исследовании, включавшем 96 пациентов с этой патологией, при применении данного препарата отмечалось снижение смертности (11 летальных исходов из 48 наблюдаемых случаев, тогда как в контрольной группе было 20 летальных исходов в группе из 48 больных), в основном это происходило за счет уменьшения частоты развития гепаторенального синдрома. Данные трех крупных исследований свидетельствуют об увеличении 28-дневной выживаемости при применении пентоксифиллина у больных с алкогольным гепатитом. По мнению экспертов, данный препарат рекомендован к применению, возможно его использование в качестве первой линии терапии, однако необходимы дальнейшие исследования. Пентоксифиллин назначается по 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 28 дней. Курс может быть продолжен после 28 дней при необходимости.

При алкогольном стеатогепатите, т. е. при хроническом заболевании, холестаз чаще умеренно выражен. В случае острого алкогольного гепатита холестаз более выражен, является прогностическим маркером и определяет исход заболевания у критических пациентов. Распространенность холестаза у больных гепатитом достигает 30 % и еще более высока у больных с циррозом печени.

Проведено несколько исследований, результаты которых показательны при холестазе. Так, в 1999 г. J. M. Mato et al. провели многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с участием 123 пациентов с алкогольной болезнью печени, которые получали адеметионин в дозе 1200 мг в сутки перорально или плацебо в течение 2 лет. У всех участников исследования был диагностирован алкогольный цирроз печени, в 84 % случаев диагноз был гистологически подтвержден.

У 75 пациентов заболевание находилось на стадии А по CTP; у 40 пациентов — на стадии В; у 8 больных — на стадии С. 62 пациента получали адеметионин, 61 — плацебо. Было показано, что длительная терапия адеметионином позволяет улучшить выживаемость или отсрочить необходимость трансплантации у пациентов с алкогольным циррозом печени, особенно на ранних стадиях процесса. Достоверная разница в двухлетней выживаемости была получена при исключении из анализа пациентов с циррозом печени стадии С по классификации CTP; доля умерших и нуждавшихся в трансплантации печени составила 25 % в группе плацебо против 12 % в группе адеметионина. Вывод: продолжительное лечение пациентов с алкогольным циррозом печени адеметионином может способствовать повышению выживаемости, особенно у пациентов на более ранних стадиях болезни.

Трансплантация печени кажется предпочтительным методом лечения при терминальной стадии алкогольной болезни печени, т. к. отсутствуют вирусные или аутоиммунные заболевания, которые бы рецидивировали. Однако может рецидивировать непосредственно алкоголизм: встречаются ситуации, когда у пациентов с трансплантированной печенью повторно развивалось алкогольное поражение, поскольку пациент продолжал употреблять алкоголь. В связи с этим для проведения трансплантации необходимо, чтобы у пациента был хороший прогноз абстиненции (как правило, не менее 6 мес. до трансплантации). Показаниями к пересадке печени являются низкое качество жизни, асцит, декомпенсация, персистирующая желтуха, спонтанный бактериальный перитонит, падение синтетической функции, гепатоцеллюлярная карцинома. 1- и 5-летняя выживаемость составляют 80 и 70 % соответственно.

Алгоритм лечения алкогольной болезни печени представлен в таблице 1.

Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени — это спектр заболеваний, морфологическим субстратом которых является стеатоз гепатоцитов, развивающийся у лиц, не употребляющих алкоголь в токсических для печени дозах. Термин «неалкогольный стеатогепатит» предложен Ludwig et al. в 1980 г. для описания морфологии печени у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, сходной с таковой у лиц с алкоголизмом. По данным литературы, неалкогольной болезнью печени поражено от 20 до 40 % населения западных стран, меньшее количество — в странах Азии и Океании. Распространенность одинакова среди обоих полов. Наиболее уязвимый возраст — 40–60 лет, однако отмечается неуклонный рост подростковой заболеваемости. По данным исследований, проведенных в Казахстане, критический возраст для жировой болезни печени составляет 50–60 лет, и чаще этим заболеванием страдают женщины. Неалкогольная жировая болезнь признается наиболее распространенной причиной дисфункции печени в общей популяции и, кроме того, является, например, 3-й по частоте причиной трансплантации печени в США (10 %).

Развитие неалкогольной жировой болезни печени непосредственно связано с ожирением. По данным Всемирной организации здравоохранения, число пациентов с избыточной массой тела, ожирением возросло примерно на 10 % за последние 30 лет: частота ИМТ от 25 кг/м2 и выше возросла с 29 до 38 % у мужчин и женщин в период с 1980 по 2013 г. Избыточная масса тела и ожирение стали причиной 3,4 млн смертей в мире в 2010 г. Распространенность избыточной массы тела и ожирения увеличилась на 47,1 % среди детей и подростков, составив 24 % в развитых странах и 13 % — в развивающихся.

На развитие неалкогольной жировой болезни печени влияют генетические факторы. Существуют различные ассоциации однонуклеотидного полиморфизма генов, связанного с метаболизмом жиров, продукцией ростовых факторов и отложением коллагена с гистологическими и биохимическими изменениями при неалкогольной жировой болезни печени. Это отчасти объясняет тот факт, что многие полные люди годами соблюдают различные диеты для похудения, но не могут добиться снижения массы тела.

Стадии неалкогольной жировой болезни печени ранжируются так же, как при алкогольной болезни печени: стеатоз, стеатогепатит и цирроз печени. При этом в течение 10 лет у 10–29 % пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени возникает цирроз печени, у 4–27 % из которых в последующем развивается гепатоцеллюлярная карцинома. Иногда гепатоцеллюлярная карцинома может развиться, минуя стадию цирроза печени, описаны случаи ее роста не на цирротической, а на гепатитной печени. Подобные случае ранее были описаны у больных с вирусным гепатитом и с гемохроматозом.

Предикторами прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени являются такие клинические признаки, как наличие сахарного диабета, возраст старше 45 лет, ожирение и высокий ИМТ, исходное повышение АЛТ, а также ряд морфологических признаков: баллонная дегенерация гепатоцитов, наличие гиалиновых телец Mallory, исходное наличие фиброза при первом обращении пациента.

Отмечается четкая корреляция неакогольной жировой болезни печени с метаболическим синдромом: ожирением (до 100 %), диабетом 2-го типа (до 75 %), дислипидемией (до 80 %), артериальной гипертензией (30 %). Характеристики, которые учитываются при постановке диагноза метаболического синдрома, приведены в таблице 2, в их число входят центральное ожирение (измеряется по окружности талии), уровень триглицеридов, уровень липопротеинов высокой плотности, снижающийся у пациентов с метаболическим синдромом; уровень артериального давления и уровень глюкозы натощак. Кроме того, неалкогольная жировая болезнь печени ассоциирована с такими метаболическими нарушениями, как гиперлипидемия, гипотиреоз, голодание, быстрая потеря веса. Жировое перерождение печени вызывают некоторые лекарственные препараты и токсины: амиодарон, тамоксифен, пергексилен, синтетические эстрогены, антиретровирусные препараты, тетрациклин, миноциклин, пестициды. Также развитие неалкогольной жировой болезни печени могут спровоцировать операции на брюшной полости (обширная резекция тонкой кишки, гастропластика с целю лечения ожирения, билиопанкреатический обходной анастомоз, еюнальный анастомоз) и некоторые заболевания (болезнь Вебера–Крисчена, абеталипопротеинемия, еюнальный дивертикулит с избыточным бактериальным ростом и др.).

Кроме того что жировая болезнь печени представляет собой следствие метаболического синдрома, она сама является маркером патологического эктопического отложения жира, ассоциированного с хроническим воспалительным состоянием. Помимо нарушенного метаболизма глюкозы и свободных жирных кислот, эта патология ассоциируется также со свободнорадикальным окислением липидов, гиперкоагуляцией, эндотелиальной дисфункцией и ускоренным развитием атеросклероза. Неалкогольная жировая болезнь печени является фактором риска сердечно-сосудистых событий и смертности от них, повышает риск развития сахарного диабета, у женщин в постменопазуальном периоде ассоциируется с высоким риском остеопороза.

Таким образом, ранняя диагностика и терапия неакогольной жировой болезни печени могут рассматриваться как средства первичной профилактики коронарной болезни сердца и сахарного диабета.

Клинически заболевание может проявляться недомоганием, слабостью, могут возникать неопределенный дискомфорт в верхней половине живота, синдром ночного апноэ, проявления прогрессирующего заболевания печени. Но клинические проявления могут и отсутствовать. При физикальном осмотре при неалкогольной жировой болезни печени обнаруживаются признаки метаболического синдрома (ожирение, артериальная гипертензия и т. д.), гепатомегалия, липоидная дуга роговицы (голубой ободок вокруг радужки).

Лабораторные показатели, характерные для неалкогольной жировой болезни печени, включают повышение АЛТ и АСТ (наиболее частое проявление при данном заболевании), гипер-, дислипидемию (повышение уровней общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, снижение уровня липопротеинов высокой плотности). Также могут повышаться ферменты холестаза. Повышение уровня триглицеридов при данном заболевании часто отмечается у детей и пациентов с метаболическим синдромом. В 60–90 % случаев неалкогольный стеатогепатит является причиной изменений в результатах функциональных печеночных проб.

Холестаз, встречающийся у подгруппы пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, предопределяет худший прогноз и продвинутое заболевание, требует исключения самостоятельных холестатических заболеваний.

При неалкогольной жировой болезни печени повышение активности ГГТП > 96,5 МЕ/л обладает предсказательным значением в отношении наличия продвинутого фиброза с чувствительностью 83 % и специфичностью 69 %.

При УЗИ в случае данного заболевания обнаруживаются повышение эхогенности печени в сравнении с корковым слоем почки и селезенкой, феномен затухания эхо-сигнала, увеличение размеров печени, затрудненная визуализация диафрагмы, архитектоники печени, участки снижения эхогенности (неизмененная паренхима). Изменения визуализируются при жировой инфильтрации >30 %. Изменения, которые выявляются при компьютерной томографии, также показательны: снижение плотности печени по сравнению с селезенкой более чем на 10 HU; снижение плотности печени <40 HU; повышение плотности внутрипеченочных сосудов по сравнению с паренхимой.

Биопсия печени показывает такие же изменения, какие бывают при алкогольных поражениях. В большинстве случаев у взрослых пациентов и воспаление, и фиброз начинаются от центральной вены, не от портального тракта.

Существуют различные неинвазивные тесты для оценки тяжести заболевания, такие как FibroTest (диагностика стадии фиброза), ActlTest (диагностика некровоспалительной реакции), SteatoTest (диагностика стеатоза), NashTest (диагностика неалкогольного стеатогепатита у пациентов с избыточной массой тела, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом или гиперлипидемией). Эти тесты достаточно удобны, для расчета в них используются данные биохимического анализа крови. Однако в Казахстане они пока не вошли в рутинную клиническую практику и доступны только на коммерческой основе.

Критериями диагностики неалкогольного стеатогепатита являются характерная морфологическая картина, подтвержденное отсутствие злоупотребления алкоголем (<20–30 г этанола в сутки) с детальным сбором анамнеза тремя врачами и опросом родственников, отсутствие серологических маркеров HBVи HCV-инфекций.

Основными принципами лечения неалкогольного стеатогепатита являются изменение образа жизни и терапия заболеваний, на фоне которых развилась жировая болезнь печени (сахарный диабет, дислипидемии). Подтвержденной эффективностью обладают мероприятия, направленные на предупреждение факторов риска: ожирения, гиперлипидемии, недостаточного контроля гипергликемии у больных сахарным диабетом. Лекарственная терапия данного заболевания находится на стадии исследования. Снижение веса (не более 1,6 кг в неделю) и двигательная активность способствуют нормализации содержания инсулина и энзимов печени в крови и улучшению гистологии печени. У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ожирением, потерявших 7 % веса, отмечается значительное улучшение гистологии печени. Пациентам рекомендуется придерживаться гипокалорийной диеты (дефицит 500–1000 ккал/ сутки), снизить потребление животных жиров (<30 %), красного мяса, легкоусвояемых углеводов (включая напитки и соки, содержащие сахар), увеличить потребление полиненасыщенных жирных кислот (рыба, орехи), растительной клетчатки (не менее 15 г/сутки) за счет овощей и фруктов, включить в рацион продукты, богатые витамином А, кофе. Также рекомендуется выполнять аэробные упражнения по 30 минут 3–5 раз в неделю, спать не менее 7 часов в сутки, пить не менее 2 л воды в день.

При терапии ожирения/гепатотропной терапии для снижения веса в комбинации с изменением образа жизни при ИМТ больше 30 кг/м2 может использоваться орлистат (ингибитор кишечной липазы), при этом уменьшается уровень АЛТ и стеатоз. Также используется бариатрическая хирургия, однако данный метод не является основной терапией. Бариатрическая хирургия применяется при морбидном ожирении (ИМТ больше 40 кг/м2 или между 35 и 40 кг/м2) при наличии других серьезных заболеваний); при ИМТ больше 50 кг/м2является терапией первой линии. Она улучшает чувствительность к инсулину и липидный профиль, снижает стеатоз, стеатогепатит и фиброз. Более эффективным методом является обходной желудочный анастомоз.

Пиоглитазон рекомендован Американской ассоциацией по изучению печени для пациентов с более агрессивным неалкогольным стеатогепатитом, у которых другие мероприятия (изменение образа жизни) оказались не эффективны. Препарат улучшает гистологическую картину в печени, но имеет ряд побочных эффектов: может вызывать отеки, повышение веса; при назначении необходимо иметь в виду риск застойной сердечной недостаточности, рак мочевого пузыря, снижение плотности костей.

Витамин Е рассматривается как резервная опция для отдельных пациентов с более продвинутым прецирротическим неалкогольным стеатогепатитом при неэффективности мероприятий по изменению образа жизни. Рекомендуется преимущественно женщинам, поскольку у мужчин прием витамина Е ассоциирован с риском развития рака предстательной железы. В отношении витамина Е был проведен ряд исследований, которые показали эффективность этого препарата в терапии неалкогольной жировой болезни печени. Так, в исследовании PIVENS (2010) прием витамина Е ассоциировался со снижением стеатоза, данные были подтверждены гистологически. В этом исследовании участвовали 247 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, не имеющих сахарного диабета. Участники были разделены на 3 группы: 1-я группа (n=84) получала витамин Е в дозе 800 МЕ один раз в день и плацебо; 2-я получала пиоглитазон в дозе 30 мг один раз в день и плацебо (n=80); пациенты, включенные в 3-ю группу, получали только плацебо (n=83). Прием препаратов продолжался в течение 96 недель. Прием витамина Е (но не пиоглитазона) привел к существенному улучшению гистологической картины неалкогольного стеатогепатита к 96-й неделе по сравнению с плацебо (P>0,025). В другом исследовании по витамину Е — TONIC (2011), рандомизированное клиническое исследование на базе 10 университетских клиник, в котором участвовали 173 детей 8–17 лет с гистологически верифицированной неалкогольной жировой болезнью печени, — ни витамин Е, ни метформин не оказались эффективнее плацебо в снижении уровня АЛТ.

В исследовании адеметионина показан его биохимический эффект в отношении уменьшения активности АСТ и АЛТ. Препарат способствует регрессии проявлений и нормализации биохимических показателей при неалкогольном стеатогепатите. У 86,2 % пациентов был достигнут положительный биохимический ответ уже через 10 дней терапии. Адеметионин в дозе 1200 мг/сутки способствует уменьшению стеатоза.

Алгоритм лечения неалкогольной жировой болезни печени с таргетной терапией ассоциированных заболеваний приведен в таблице 3. В качестве основной терапии назначаются гипокалорийная диета (еженедельная потеря веса — 0,5–1 кг), аэробные физические упражнения (30 минут, 3–5 раз в неделю). Адъювантная терапия — назначение орлистата, пиоглитазона, витамина Е, метаболических препаратов, бариатрическая хирургия. Если пациент страдает сахарным диабетом (при HbA1c >7,5 %), препаратом первой линии является метформин. Нужно помнить, что при повышении активности АЛТ больше чем в 2 раза данный препарат назначать нельзя. При неалкогольной жировой болезни печени в сочетании с дислипидемией назначаются статины. При сочетании заболевания печени с артериальной гипертензией предпочтительно назначение сартанов, поскольку механизмы, связанные с активацией рецепторов ангиотензина-II, причастны к формированию стеатоза, и ингибиторы АПФ. При сочетании неалкогольного поражения печени с целиакией показана аглютеновая диета.

Оценить количество жира в печени в динамике лечения позволяет магнитно-резонансная томография.

Лекарственные поражения печени

В клинической практике различают цитолитический, холестатический и смешанный варианты лекарственного поражения печени. Смертность при холестатическом варианте составляет 8 %, при гепатоцеллюлярном — 13 %.

Холестатический вариант встречается в 30 % случаев лекарственного поражения печени. Для него характерны изолированное повышение уровня щелочной фосфатазы до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 2 раза; повышение уровней как АЛТ, так и щелочной фосфатазы, но АЛТ/ЩФ <2. Существует 2 механизма развития данного варианта заболевания:

  • индукция идиосинкразии или реакции повышенного типа на дуктулярном/холангиоцеллюлярном уровне;
  • ингибирование экспрессии гепатоцеллюлярных транспортеров.

В данном случае предрасполагающими факторами являются генетически детерминированные дисфункции биотрансформирующих энзимов и экспрессии клеточных транспортеров.

Лечение до конца не разработано. Возможно применение кортикостероидов, урсодезоксихолевой кислоты, адеметионина.

Лекарственные поражения печени могут вызвать многие агенты: антибиотики, препараты, применяющиеся в лечении психических заболеваний, травы, биологически активные добавки.

Адеметионин в терапии лекарственных поражений печени используется довольно давно, и его эффективность подтверждена в различных исследованиях. В качестве примера можно привести исследование Vincenzi B. et al. (2011), в которое было включено 105 пациентов с колоректальным раком, получавших адъювантную терапию FOLFOX (фторурацил + кальция фолинат + оксалиплатин). Больные были рандомизированы в 2 группы: в основной группе (n= 60) пациенты получали адеметионин в дополнение к паллиативной химиотерапии; в контрольной группе (n=45) больным проводилась только химиотерапия. Согласно результатам исследования, в группе пациентов, получавших адеметионин, отмечалось достоверное снижение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТП, общего билирубина), а также тенденция к снижению щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы. Был сделан вывод, что адеметионин в качестве сопроводительной терапии снижает гепатотоксичность цитостатических препаратов. В другом исследовании — по лекарственному гепатиту, который был вызван применением эстрогенов, — также изучалась роль адеметионина, и было показано, что этот препарат является физиологическим антидотом.

Хронический вирусный гепатит

Холестаз встречается примерно в 20–40 % случаев хронических гепатитов В и С. При хроническом гепатите В он чаще всего свидетельствует о тяжелом прогрессирующем заболевании, а также является проявлением обострения/реактивации HBV-инфекции и может быть холестатическим вариантом острого гепатита трансплантата. При хроническом гепатите С холестаз также встречается чаще при продвинутом заболевании печени; сопровождается зудом, ассоциируется с поражением желчных протоков на фоне прогрессирующего фиброза.

В 2010 г. российские ученые из клиники профессора Ивашкина изучали применение адеметионина в терапии хронического гепатита С. Они обнаружили что, применение данного препарата при лечении больных хроническим гепатитом С с использованием комбинированной противовирусной терапии достоверно повышает устойчивый вирусологический ответ при 1-м генотипе HCV. Назначение адеметионина также повышает частоту и устойчивость биохимического ответа в виде регрессии билирубинемии, цитолитического и холестатического синдромов вне зависимости от вирусологического ответа при любом генотипе. Также адеметионин существенно снижал риск побочных эффектов противовирусной терапии, в частности астенодепрессивного синдрома.

Кроме того, в 2011 г. было опубликовано исследование Jordan J., Feld et al. по влиянию адеметионина на вирусологический ответ у пациентов с хроническим гепатитом С и неудачей предшествующей терапии. Пациентам проводили 2 курса терапии. Первый из них составлял 2 недели (курс А) и включал применение пегилированного интерферона-α2a (PegIFN α2a) в сочетании с рибавирином (RBV). После этого 4 недели больные не получали терапию. Затем пациентам назначался адеметионин в дозе 1600 мг/сутки в течение 2 недель. После этого в течение 48 недель проводился повторный курс PegIFN α2a в сочетании с RBV и адеметионином (курс В). Во время курсов А и В определялся уровень HCV РНК, интерферон-стимулированной экспрессии генов в периферических мононуклеарах. Результаты исследования показали, что снижение HCV РНК в первые 48 часов (фаза 1) в течение курса А не отличалось от такового при курсе В, в последующем отмечалось более выраженное снижение данного показателя в течение курса В. Индукция интерферон-стимулированной экспрессии генов была значительно выше во время курса B. 11 пациентов (53 %) достигли раннего вирусологического ответа, у 10 (48 %) пациентов HCV РНК на 24 неделе не была обнаружена. Ученые пришли к выводу, что добавление адеметионина к комбинации PegIFN+RBV улучшает раннюю вирусную кинетику и интерферон-стимулируемую индукцию генов у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, не ответивших на предыдущую терапию.

В Казахстане создан клинический протокол диагностики и лечения хронического гепатита С у взрослых, который был составлен на основе клинических рекомендаций различных международных сообществ, результатов опубликованных исследований и современной справочной информации. Что касается холестатических вариантов гепатита С, то в протоколе указано, что у пациентов с явлениями внутрипеченочного холестаза обосновано применение урсодезоксихолевой кислоты (500 мг на ночь) или адеметионина (1000–15000 мг в первой половине дня).

Таким образом, синдром вторичного внутрипеченочного холестаза достаточно часто сопровождает известные метаболические, токсические и вирусные хронические заболевания печени, отягощая их течение и усугубляя прогноз. В связи с этим своевременная оценка синдрома холестаза и его патогенетическая терапия являются важным компонентом лечения данных заболеваний.