А. Ж. Карабаева, д. м. н., директор Центра последипломного и дополнительного профессионального образования НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК

В Республике Казахстан, как и во всем мире, артериальная гипертензия (АГ) остается одной из самых актуальных проблем внутренней медицины. Это связано с тем, что АГ, во многом обусловливающая высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, характеризуется широкой распространенностью и, в то же время, отсутствием адекватного контроля артериального давления (АД) в масштабе популяции.

Систематическое повышение АД приводит к поражению органов-мишеней, каковыми являются такие жизненно важные органы, как миокард, почки, головной мозг, сосуды. С этих позиций эффективный антигипертензивный препарат должен обладать не только максимальным профилем безопасности и эффективности, но и органопротективными свойствами.

В последних Рекомендациях Европейского общества по изучению артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2013 г.) представлена оптимальная тактика достижения целевого АД у больных АГ с различным сердечно-сосудистым риском [1].

Выбор между монотерапией и комбинированной терапией, по современным представлениям, зависит не столько от уровня АД, сколько от наличия сопутствующих заболеваний и факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Комбинированное лечение позволяет лучше контролировать АД у большего количества больных. Кроме того, приверженность пациентов к комбинированной терапии значительно выше, чем к монотерапии.

Среди комбинаций, приобретающих сейчас все более высокую популярность среди врачей и больных, можно отметить комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) с блокатором кальциевых каналов (БКК). Такие сочетания патофизиологически и клинически оправданны, высокоэффективны, как правило, имеют самостоятельные доказательства благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз, хорошо переносятся, а в перспективе будут занимать все более заметный сегмент рынка антигипертензивных препаратов.

Фиксированная комбинация иАПФ с БКК всего за несколько лет заняла достаточно прочное место среди современных лечебных подходов при АГ и ишемической болезни сердца. Оба компонента представляют базисные лекарственные средства для лечения АГ с хорошим уровнем доказательной базы в отношении позитивных эффектов на сердечно-сосудистый прогноз.

В настоящее время на нашем рынке появилась первая комбинация иАПФ рамиприла и БКК амлодипина — препарат Хартил Амло, выпускаемый венгерским фармацевтическим заводом «ЭГИС».

Эти два препарата (рамиприл и амлодипин) имеют совокупные эффекты и относительно выделения натрия, и относительно улучшения синтеза эндотелием оксида азота. У последнего механизма есть важная роль также и при коронарной вазодилятации. В исследовании HOPE у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском с сохранной левожелудочковой функцией и без признаков сердечной недостаточности, получавших рамиприл, показано снижение риска сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда и инсульта на 22 % по сравнению с плацебо [2]. В другом исследовании — ACCOMPLISH — использование фиксированной комбинации иАПФ и БКК привело к 20 %-му уменьшению сердечно-сосудистых событий по сравнению с комбинацией иАПФ и тиазидных диуретиков [3].

Потенцирование эффектов двух основных классов антигипертензивных препаратов показано и в других научных работах. Так, в исследовании RAMONA, выполненном на 9169 взрослых пациентах с умеренной АГ со средним значением 157/91 мм рт. ст., при лечении которой не достигнут целевой уровень АД, показано, что во время четырехмесячного периода наблюдения при лечении комбинированным препаратом, содержащим 5/5, 5/10, 10/5, или 10/10 мг рамиприл/амлодипин, был достигнут целевой уровень АД, составивший 140/90 мм рт. ст., а у пациентов с сахарным диабетом или группы высокого кардиоваскулярного риска — 130/90 мм рт. ст. [4].

В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании — исследовании ATAR — рассматривалась эффективность и переносимость монотерапии амлодипином и комбинированной терапии с использованием рамиприла/амлодипина у пациентов с 1–2-й стадией АГ. После 2-недельной вводной фазы плацебо пациенты получили амлодипин/рамиприл 2,5/2,5 мг или амлодипин 2,5 мг, после чего дозы титровали на основе АД к 5/5, затем к 10/10 мг амлодипин/рамиприл l и 5 мг, затем 10 мг амлодипина. В общей сложности 222 пациента закончили исследование (возрастной диапазон 40–79 лет; группа амлодипин/рамиприл — 117 пациентов, группа монотерапии амлодипином 105 пациентов). При оценке степени снижения АД по результатам суточного мониторирования установлено более выраженное снижение АД в группе, получавшей комбинированную терапию (САД на 20,76+1,25 мм рт. ст. против 15,80+1,18 мм рт. ст. и ДАД на 11,71+0,78 мм рт. ст. против 8,61+0,74 мм рт. ст., р=0,004). У группы пациентов, получавших комбинированную терапию, была более низкая распространенность лодыжечных отеков (7,6 против 18,7 %; р=0,011), и распространенности сухого кашля (3,8 % против 0,8 %; р=NS). Никаких существенных изменений в лабораторных тестах не было отмечено ни в одной из групп [5].

Более выраженное снижение АД при назначении комбинированной терапии ожидаемо. При этом целесообразность совместного применения иАПФ и БКК имеет достаточно веские теоретические обоснования. Оба класса препаратов являются вазодилятаторами, но механизмы действия их различны. Антагонисты кальция реализуют свой антигипертензивный эффект за счет блокады вхождения ионов кальция в клетку, а иАПФ — за счет снижения активности РААС, что позволяет этим двум классам препаратов дополнять действие друг друга. При этом в силу различных патогенетических механизмов развития АГ у отдельных пациентов сочетание разнонаправленных механизмов действия препарата имеет выгодный эффект. Так, у больных с АГ, имеющих низкий уровень ренина, БКК могут восполнить недостаточную эффективность иАПФ. С другой стороны, негативный баланс натрия, обусловленный приемом антагонистов кальция, может обусловить повышение активности иАПФ. Кроме того, иАПФ опосредованно, через снижение активности РААС, могут в определенной степени нивелировать стимулирующее влияние БКК на симпатоадреналовую систему.

Полученные в описанных выше клинических испытаниях данные наглядно подтверждают эти теоретические предпосылки. Важно, что в клинических исследованиях отсутствуют данные о негативном влиянии Хартила Амло на углеводный и липидный обмен.

Более того, входящему в состав препарата рамиприлу свойственно так называемое антидиабетическое действие. Этот эффект лекарства может объясняться как улучшением секреции инсулина (за счет устранения гипокалиемии и улучшения кровоснабжения поджелудочной железы), так и повышением чувствительности тканей к действию инсулина (за счет увеличения кровоснабжения тканей, потребляющих инсулин и глюкозу, а также нарастания локальной продукции оксида азота, усиливающего эффект инсулина). Действительно, в крупных контролируемых исследованиях было доказано, что прием рамиприла как пациентами с гипергликемией натощак, так и больными с сердечно-сосудистыми заболеваниями, вызывает умеренное снижение концентрации глюкозы в крови натощак, снижение уровня в крови гликозилированного гемоглобина, повышение толерантности к глюкозе [6, 7].

Хочется также коснуться еще одного немаловажного аспекта — нефропротективного эффекта, поскольку развитие гипертонической нефропатии — весьма частый спутник пациентов с АГ любого генеза. В рекомендациях Международного консорциума KDIGO значительное внимание уделяется стратегии нефропротекции. А основой ее является назначение препаратов, блокирующих гиперреактивность РААС и устраняющих внутриклубочковую гипертензию, т. е. иАПФ или блокаторов рецепторов к ангиотензину II. Нефропротективное действие рамиприла было доказано при заболеваниях различной природы, причем критерием служили как динамика протеинурии или альбуминурии, так и показатели функционального резерва почек.

Общепризнано, что альбуминурия — это раннее проявление повреждений, приводящих, в конечном счете, к нефросклерозу, а стойкая протеинурия — это признак явной прогрессирующей нефропатии. Антипротеинурический эффект (в частности подавление альбуминурии), а стало быть, ренопротекция, выявлен при лечении рамиприлом больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, при гипертонической нефропатии [8–10].

Замедление темпов снижения скорости клубочковой фильтрации, нарастания уровня креатинина и отдаление сроков развития терминальной почечной недостаточности было выявлено при лечении рамиприлом больных с поражением почек, вызванным сахарным диабетом (исследование MICRO-HOPE), и недиабетической нефропатией (исследование REIN) (11, 12).

Препарат Хартил Амло в этом аспекте имеет более выгодные позиции, так как и второй компонент препарата — амлодипин — так же известен своей способностью к устранению внутриклубочковой гипертензии за счет нормализации тонуса vas efferens и vas afferens почечных клубочков. Присущий последнему поколению дигидропиридиновых БКК нефропротективный эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, повышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролиферации мезангиальных клеток. Дигидропиридиновые антагонисты кальция — новый резерв снижения риска осложнений при артериальной гипертензии [13, 14].
Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что исследуемый препарат Хартил Амло продемонстрировал высокий уровень безопасности и хорошую переносимость. Более того, благоприятный метаболический профиль указанной фиксированной комбинации очевиден, что немаловажно для гипертензивных пациентов.

Статья печатается в сокращении

Литература
1. 2013 ESH/ESC Guidelines for management of arterial hypertension / Journal of Hypertension 2013: 1281–1357. 
2. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an Angiotensin-Converting-Enzym inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000:342:145-53. 
3. Jamerson K. et al. Avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension (ACCOMPLISH) trial. N Engl J Med 2008:359:2417-28. 
4. J. Tomcsanyi. Monitoring the antihypertensive efficacy of combined ramipril and amlodipine treatment and related non-interventional data collection (RAMONA study). Hypertonia és Nephrologia 2013; 17(1):34-8. 
5. R. Miranda, D. Mion, C. Rocha et al. An 18-Week, Prospective, Randomized, Double-Blind, Multicenter Study of Amlodipine/Ramipril Combination Versus Amlodipine Monotherapy in the Treatment of Hypertension: The Assessment of Combination Therapy of Amlodipine/ Ramipril (ATAR) Study. Clinical Therapeutics. — V. 30, № 9, 2008. P. 1618–1628. 
6. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000. — 355(9200). — 253–259. 
7. DREAM Trial Investigators. Bosch J., Yusuf S., Gerstein H. C., Pogue J., Sheridan P., Dagenais G., Diaz R., Avezum A., Lanas F., Probstfield J., Fodor G., Holman R. R. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med. 2006. — 12;355(15). — 1551–1562. 
8. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Diseasе. Kidney International. V. 2, Dec. 2012. P. 337–414. 
9. O’Hare P. и соавт. ATLANTIS — Ace — Inhibitor Trial to Lower Albuminuria in Normotensive Insulin-Dependent Subjects Study; 2000. 
10. Marre M. и соавт. DIABHYCAR — Diabetes, Hypertension, cardiovascular events, and Ramipril; 2004. 
11. Wright J. T. и соавт. AASK — African American Study of Kidney disease and hypertension, 2002. 
12. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000. — 355(9200). — 253–259. 
13. Ruggenenti P. и соавт. REIN — Ramipril Efficacy In Nephropathy. 1999. 
14. Сиренко Ю. Н. Артериальная гипертензия. 1(9) 2010.