Стратегия снижения дозы позволяет значительно сократить расходы на лечение ингибиторами TNF при ревматоидном артрите

Ревматоидный  артрит (РА) — хроническое заболевание, характеризующее воспалением и повреждением суставов, функциональными нарушениями и значительным повышением риска смерти. Раннее назначение лечения с применением традиционных синтетических болезнь модифицирующих антиревматических препаратов (DMARD), таких как метотрексат, позволяет предотвратить повреждение суставов и прогрессирующую утрату их функции. Пациенты, у которых ответ на эти препараты отсутствует или уменьшается со временем, получают пользу от применения биологических DMARD. В качестве первого препарата биологической  терапии обычно назначается ингибитор фактора некроза опухоли (TNF), при этом для индукции и поддержания клинического ответа используются одинаковые дозы.

На EULAR-2015 британские ученые представили результаты исследования (абстракт SAT0150), согласно которым хороший  клинический  ответ у пациентов с РА можно поддерживать с помощью ингибиторов TNF в дозе, сниженной  на 1/3 от стандартной.

OPTIRA — 12-месячное многоцентровое рандомизированное контролированное исследование, спланированное с целью оценки утраты ответа при снижении дозы ингибитора TNF (этанерцепта или адалимумаба) у пациентов с РА, также получающих синтетические DMARD. Критерием включения в исследование была стабильная низкая активность заболевания (оценка DAS28 <3,2) на протяжении 3 мес. Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и больные, получающие кортикостероиды (>10 мг преднизолона в сутки), из исследования исключались.

В ходе наблюдения длительностью 6 мес обострения заболевания отмечались у 14 % больных, продолжавших получать ингибиторы TNF в ранее назначенной  дозе, и у 13 % пациентов, у которых доза была снижена на 1/3. В то же время при снижении дозы на 2/3 от первоначальной  частота обострений  увеличилась до 37 %; в этой  группе при возобновлении терапии в полной  дозе все случаи обострения РА были купированы. По функциональным показателям, оцениваемым пациентами с помощью опросника Health Assessment Questionnaire (HAQ), все 3 группы терапии не различались.

Из 48 пациентов, которым ингибиторы TNF были назначены в сниженной  дозе, а затем отменены через 6 мес, обострения отсутствовали у 45 %. Финальная оценка DAS28 после прекращения лечения составила 2,2, что соответствует низкой  активности заболевания.

«Оптимальное ведение ревматоидного артрита подразумевает достижение как можно более низкой  активности заболевания, в идеале — ремиссии, а затем поддержание этого уровня контроля, — отметил ведущий  автор исследования, профессор Джеймс Халловей  (кафедра ревматологии Королевского колледжа, Великобритания). — Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что стратегия снижения дозы ингибиторов TNF позволяет достигать этой  цели без ухудшения контроля заболевания, но обеспечивая значительный  фармакоэкономический  эффект».

Новый  подход к предотвращению повреждения после гемартроза

Гемартроз — кровоизлияние в суставную щель, которое может возникать при травмах, больших операциях, гемофилии и др. Независимо от причины гемартроз приводит к воспалительному ответу в суставе и значительному разрушению суставного хряща. Любая терапия, способная ограничить повреждение сустава вследствие гемартроза, позволила бы существенно снизить риск инвалидизации.

Ученые из Нидерландов в экспериментальном исследовании изучили новый  перспективный  подход к профилактике повреждения суставов вследствие гемартроза (абстракт ОР0262).

Чтобы смоделировать гемартроз, образцы здорового человеческого хряща культивировали на протяжении 4 дней при наличии или отсутствии 50 % цельной крови. Во время экспозиции в культуры добавляли моноклональное антитело против IL-1b, антагонист рецепторов IL-1 или моноклональное антитело против TNF.

Результаты показали, что добавление моноклонального антитела против IL-1b или антагониста рецепторов IL-1 приводило к время и дозозависимой защите хряща от повреждения, индуцируемого кровью, при этом наибольший протекторный  эффект наблюдался при раннем назначении после воздействия крови. Более высокие концентрации обеспечивали практически полную нормализацию хряща. В то же время добавление моноклонального антитела против TNF не оказывало какого-либо влияния на повреждения, индуцируемые кровью.

Учитывая, что препараты, нацеленные против IL-1b, уже доступны на фармацевтическом рынке (например, канакинумаб, одобренный  во многих странах для лечения криопорин-ассоциированных периодических синдромов), следующим этапом должно стать клиническое испытание антагониста IL-1b в профилактике и лечении повреждений  суставов у пациентов с гемартрозами, считает ведущий  исследователь, профессор Саймон Мастберег (Медицинский  центр Утрехтского университета, Нидерланды).

У пациентов с ревматоидным артритом дисфункция сосудов и миокарда наблюдается уже на самых ранних стадиях заболевания

На сегодня доказано, что у пациентов с РА повышен риск сердечной  недостаточности и ассоциированной  с ней  смертности по сравнению с общей  популяцией. В предыдущих исследованиях также было продемонстрировано, что у больных РА наблюдаются нарушения функции левого желудочка, связанные с развитием сердечной  недостаточности, кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью.

На конгрессе было представлено исследование, в котором у пациентов с ранним РА, не получавших лечения, для оценки изменений миокардиальной и сосудистой функций использовали магнитно-резонансную визуализацию сердца (абстракт ОР0163).

В исследование включили 66 пациентов с ранним РА согласно критериям ACR/EULAR, не получавших лечения и не имевших в анамнезе кардиоваскулярных заболеваний. Все больные имели симптомы длительностью до 1 года и активность РА не менее 3,2 балла по шкале DAS28. Контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту, полу и уровню артериального давления.

Растяжимость аорты (показатель, отражающий  жесткость аорты — независимый  предиктор кардиоваскулярной  смертности) была значительно снижена у пациентов с РА по сравнению с контролем (р=0,001), другие показатели жесткости артерий  так же демонстрировали достоверную разницу. Кроме того, у больных РА были значительно снижены конечносистолический и конечнодиастолический объемы правого и левого желудочка.

Таким образом, у пациентов с РА уже на самых начальных стадиях заболевания отмечаются признаки кардиомиопатии, в том числе сосудистая дисфункция, сниженные объемы желудочков и тенденция к изменению геометрии левого желудочка.

Согласно действующему руководству EULAR, повышенный  васкулярный риск у пациентов с РА следует корректировать путем агрессивного подавления воспалительного процесса с помощью одного или нескольких DMARD. По мнению ведущего автора исследования, профессора Майи Бух (Университет г. Лидса, Великобритания), результаты исследования указывают на необходимость активного ведения кардиоваскулярного риска у пациентов с РА уже с момента установления диагноза.

Интенсивная стартовая терапия трой ной  комбинацией  DMARD улучшает функциональную способность при раннем ревматоидном артрите

Ранее в многочисленных исследованиях было установлено, что раннее и интенсивное лечение РА может индуцировать ремиссию и предотвратить повреждение суставов у пациентов. Тем не менее в большинстве случаев клиницисты предпочитают использовать эскалационный подход, начиная терапию с одного препарата в низких дозах с постепенным увеличением дозы и/или добавлением новых препаратов. На EULAR-2015 были представлены результаты исследования, показавшие преимущества интенсивной стартовой терапии РА с применением трех препаратов DMARD (абстракт ОР0030).

В исследовании 281 пациента с РА рандомизировали для получения метотрексата, сульфасалазина и глюкокортикоидов либо метотрексата в монотерапии. Функциональную способность оценивали с помощью опросника HAQ, который  является валидированным инструментом для прогнозирования инвалидизации и связанных с ней  затрат.

После 3 мес лечения оценка HAQ улучшилась значительно больше в группе тройной терапии по сравнению с группой метотрексата. Разница между группами оставалась статистически значимой на протяжении 2 лет независимо от активности заболевания.

Количество пациентов, достигших оценки по шкале DAS44 ниже 1,6 балла, составило 51 % в группе тройной  терапии vs 47 % в группе метотрексата. По частоте обострений после постепенного снижения доз препаратов группы не различались.

Основываясь на полученных результатах, авторы исследования во главе с профессором Анжеликой Вил (ревматологическое отделение госпиталя г. Маастад, Нидерланды) предлагают широко использовать тройную стартовую противоревматическую терапию для быстрого достижения ремиссии и снижения затрат на купирование обострений.

Синовит, выявленный  по данным ультразвукового исследования, является сильным предиктором раннего ревматоидного артрита

Ранее Рабочая группа EULAR по изучению факторов риска РА подчеркивала необходимость поиска новых биомаркеров — предикторов начальных, трудно дифференцируемых стадий  РА.

На пресс-конференции, прошедшей  в рамках EULAR-2015 и посвященной  этой  проблеме, ученые из Великобритании представили результаты исследования, в котором оценивалась предиктивная значимость ультразвуковой диагностики у пациентов с подозрением на РА (абстракт ОР0015).

Пациенты (n=107) с клинически явным синовитом по крайней мере 1 сустава и длительностью симптомов ≤3 мес исходно прошли клиническое обследование и ультразвуковое исследование (УЗИ) суставов. Последнее включало оценку наличия теносиновита в 16 регионах: билатерально пальцы рук (компартменты экстензоров и флексоров), кисти (компартменты экстензоров и флексоров), плечи (сухожилие бицепса) и лодыжки (сухожилия передних экстензоров, малоберцовых и задних большеберцовых мышц). Определение синовита с использованием серой  шкалы и допплеровских считываний  основывалось на рекомендациях Рабочей  группы по ультразвуковой  диагностике OMERACT.

Повторное обследование пациентов через 18 мес показало, что ультразвуковой диагноз теносиновита значительно превосходил клинические признаки и симптомы, такие как утренняя скованность, симметричный артрит и артрит суставов кисти, в прогнозировании раннего РА. При этом наиболее ценные данные в отношении диагностики РА предоставляли сканограммы сухожилий флексоров кисти и mm. extensor carpi ulnaris.

Ультразвуковое исследование при ревматоидном артрите помогает выявить опасность во время ремиссии

Отсутствие клинических симптомов РА во время ремиссии не означает остановки развития заболевания. К такому выводу пришла группа специалистов госпиталя Маурициано (Италия), представившая результаты своего исследования на EULAR-2015 (абстракт ОР0217).

Итальянские специалисты указали на важность проведения регулярных УЗИ пациентов с РА в период ремиссии. Многие из них нуждаются в интенсивной терапии даже при отсутствии явных симптомов, поскольку заболевание продолжает разрушать суставы.

В исследовании приняли участие 427 пациентов с РА в период ремиссии. Им проводили УЗИ субклинического синовита и тендовагинита в суставах запястий, пальцев рук и сухожилий  сгибателей  и разгибателей. Результаты подтвердили значимость УЗИ синовита как метода прогнозирования будущих обострений и выявления пациентов, нуждающихся в интенсивном лечении в период ремиссии.

Согласно рекомендациям EULAR, достижение ремиссии является основной целью лечения РА. Использование современных терапевтических методов позволяет достичь этой цели во многих случаях заболевания. Тем не менее приблизительно у половины больных в течение 24 мес происходит повторное обострение. Ультразвуковая диагностика тендовагинита и синовита может с высокой точностью предсказать такие обострения.

По словам руководителя исследования, доктора Эмануэлы Беллис, УЗИ широко применяется для диагностики синовита, однако практически не используется при тендовагините. «Проведенное исследование показало, что диагностика тендовагинита с помощью ультразвукового исследования дает дополнительную ценную информацию и должна проводиться регулярно в период клинической ремиссии ревматоидного артрита», — считает доктор Э. Беллис.

К аналогичным выводам пришли японские исследователи из Университета Осаки. В представленном исследовании приняли участие 134 пациента. По словам ведущего автора, профессора Тадаши Окано, проведение УЗИ в период ремиссии РА выявляет разрушение суставов и помогает назначить своевременное лечение, позволяющее предотвратить инвалидность (абстракт ОР0219).

Травмы повышают риск псориатического артрита

Специалисты университетской больницы Ландспитали (Исландия) провели масштабное исследование, показавшее, что травмы с вовлечением костей и суставов повышают риск развития артрита у больных псориазом (абстракт ОР0311).

Исследователи проанализировали данные 15 416 пациентов, страдавших псориазом и подвергшихся травмам, и сравнили их с данными 55 230 пациентов с псориазом, не подвергавшихся травмам. В общей  сложности было изучено 425 120 пациенто-лет. После поправки на возраст, пол, длительность записи в общей  базе данных, длительность псориаза, индекс массы тела, курение, употребление алкоголя и количество посещений врача исследователи пришли к выводу, что травмы повышают риск развития артрита у больных псориазом в 1,32 раза. При этом травмы костей повышают риск развития псориатического артрита в 1,46 раза, а травмы суставов — в 1,5 раза. У лиц, не страдающих псориазом, травмы не влияют на риск развития РА (относительный  риск 1,04).

По словам научного руководителя программы, профессора Торвардура Лава, это первое крупное популяционное когортное исследование травматического фактора развития артрита у больных псориазом. «Если мы в полной  мере пой мем природу этого влияния, то сможем най ти способ снизить риск развития псориатического артрита», — отметил доктор Т. Лав.

Актуальность данной проблемы весьма высока, поскольку псориатический артрит развивается приблизительно в 30 % случаев псориаза, которым страдает 1–3 % мировой популяции. Это тяжелое поражение суставов, которое может привести не только к двигательным нарушениям и инвалидности, но и к системному поражению организма, включая печень, почки, сердце и головной  мозг.

По мнению исследователей, обнаруженная ими зависимость коррелирует с феноменом Кебнера. Этот феномен называется также изоморфной реакцией и представляет собой  характерное поражение кожи в виде длинных линий у больных псориазом в ответ на травматическое повреждение кожи — ожог, расчесы, порезы и т. п. Развитие псориатического артрита, по-видимому, происходит подобно феномену Кебнера, только с включением более глубоких тканей, таких как кости и суставы.

Новый  алгоритм ведения АНЦА-ассоциированных васкулитов

Системные васкулиты (СВ) относятся к числу относительно редких заболеваний. Распространенность варьирует от 0,4 до 14 и более случаев на 100 тыс. человек. СВ объединяют гетерогенную группу острых и хронических заболеваний, важнейшими патоморфологическими признаками которых являются воспаление и некроз сосудистой стенки. Диагностировать васкулит сложно вследствие широкого спектра клинических проявлений, которые зависят от преобладающего размера пораженных сосудов, вовлеченных органов и систем, выраженности воспалительного процесса.

Для большинства форм СВ нет специфических лабораторных тестов, обычно отмечается повышение неспецифических воспалительных показателей и активация аутоиммунных реакций. Наиболее часто в клинической практике для скринингового обследования на СВ используют определение уровня антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), криоглобулинов, антител к базальной  мембране клубочка и фактору комплемента C1q.

На конгрессе EULAR был представлен новый  алгоритм ведения АНЦА-ассоциированных васкулитов, разработанный  Британским обществом ревматологов.

В соответствии с этим алгоритмом при установлении диагноза АНЦА-ассоциированного васкулита назначают кортикостероиды в сочетании с циклофосфамидом в виде внутривенных пульсовых введений 15 мг/кг через 2 нед 1–3 раза, далее каждые 3 нед. или внутрь 2 мг/кг/сут. (не более 200 мг/сут.) в течение 3–12 мес. При рефрактерности к циклофосфамиду, рецидивирующем течении васкулита назначают ритуксимаб 375 мг/м2 в неделю в течение 4 нед. или 1000 мг дважды с интервалом в 2 нед. Метотрексат (25–30 мг/нед.) и мофетила микофенолат (1 г/сут.) рассматриваются в качестве альтернативной индукционной терапии при низкой активности заболевания и отсутствии высокого риска развития тяжелых органных поражений.

В случае достижения клинико-лабораторной ремиссии с помощью индукционной терапии осуществляется переход на азатиоприн или метотрексат, которые применяются не менее 2 лет, а в случае гранулематоза с полиангиитом или при наличии васкулита, ассоциированного с РR3-АНЦА, — не менее 5 лет. У пациентов со стой кой  ремиссией заболевания в течение года на фоне поддерживающей терапии рекомендуется сначала снижать дозу кортикостероидов, а затем снижать или отменять иммуносупрессивную терапию.

Официальный  сайт конгресса:

Подготовил Алексей  Терещенко