И. И. Топчий, А. Н. Кириенко, Е. Н. Щенявская, Н. В. Ефимова, А. Н. Аболмасов,
ГУ «Национальный институт терапии имени Л. Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков

Известно, что дестабилизация существующих атеросклеротических бляшек связана с системным воспалительным процессом. В проспективном исследовании, в котором было изучено около 50 тыс. случаев инфаркта миокарда (ИМ) с повышением сегмента ST (STEMI) и без повышения сегмента ST (NSTEMI), среди пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) нарушения функции почек были выявлены у 30 % пациентов со STEMI и более чем у 40 % — среди больных с NSTEMI. Усиливающаяся зависимость существовала между стадией хронической болезни почек (ХБП) и летальностью, с многократным увеличением риска смерти даже у больных с ранней 3-й стадией ХБП. Установлено, что сниженная функция почек достоверно не связана с размерами бляшки или ее увеличением при измерении методом внутрисосудистого ультразвукового исследования. Полагают, что и повышение количества кардиальных явлений у больных с почечной дисфункцией не может быть обусловлено только увеличением размеров бляшки; главные неблагоприятные кардиальные события у больных с нарушением функции почек связываются с состоянием эндотелия и коронарной бляшки, ее нестабильностью. Однако, несмотря на многочисленные исследования, в настоящее время практически отсутствуют объективные показатели повреждения эндотелия при развитии ОКС, в связи с чем целью работы было определение морфофункционального состояния эндотелия при ОКС.

Материалы и методы исследования

Обследовано 43 больных с ОКС, у которых в процесс лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии были выявлены нарушения функции почек, а также 24 больных гипертонической болезнью (ГБ). Среди обследованных: мужчин — 37, женщин — 30, средний возраст — 52,5±5,6 года. Контрольную группу составили 14 здоровых лиц аналогичного возраста без выраженных признаков патологии почек и сердечно-сосудистых нарушений. Диагноз ГБ, ишемической болезни сердца (ИБС) и ОКС устанавливали в соответствии с рекомендациями Украинской ассоциации кардиологов (2014) и AHA/ACCF (2013). Диагноз ХБП устанавливали в соответствии с рекомендациями Украинской ассоциации нефрологов (2005).

Всем больным было проведено комплексное клиническое обследование с учетом жалоб, данных анамнеза, объективных и дополнительных методов исследований: клинические анализы крови и мочи, биохимические показатели — функциональные пробы печени, почек, показатели липидного обмена; электрокардиография в покое, суточное мониторирование артериального давления и электрокардиограммы (ЭКГ), рентгентелевидение органов грудной клетки, количественная двухмерная эхокардиография и эхосоноскопия почек. В тех случаях, когда уровень тропонина І не превышал 1,5 нг/мл, а на ЭКГ не появлялся зубец Q, был установлен диагноз нестабильной стенокардии. Для обеспечения более объективной оценки особенностей структурного повреждения эндотелия у больных ХБП и ОКС использовали дополнительные критерии оценки проявлений патологических изменений в коронарных сосудах на клеточном уровне.

Количество циркулирующих клеток эндотелия (ЦЭК) в крови определяли по методу J. Hladovec в модификации C. Boos. В обогащенной тромбоцитами плазме крови определяли:

  • концентрацию растворимого Ve-кадгерина в сыворотке крови иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирмы Bender Medsystems (Австрия);
  • концентрацию РАРР-А — с использованием тест-системы фирмы DRG (Германия);
  • концентрацию альбумина в моче — с использованием тест-системы «Альбумин-ИФА» ООО НВЛ «Гранум» (Украина).

Результаты и их обсуждение

При госпитализации больные с клинической картиной ОКС были разделены по изменениям на ЭКГ на две группы: больные с подозрением на ИМ без зубца Q и больные с нестабильной стенокардией (НС). У всех больных отмечались незначительные нарушения азотовыделительной функции почек, которые соответствовали I–II стадии ХБП. Больным, у которых на ЭКГ не было обнаружено зубца Q, дополнительно проводили анализ крови для определения уровня тропонина крови (таблица).

Анализ полученных результатов показал, что плазменная концентрация VE-кадгерина, а также количество ЦЭК — показателей нарушения целостности эндотелиального монослоя, — у больных ОКС и ГБ была достоверно выше, чем у больных ГБ. По данным литературы предполагается, что клетки слущенного эндотелия в крови с кластером дифференциации CD-146 являются апоптозными клетками. Авторами было установлено, что у лиц с альбуминурией содержание апоптозных клеток эндотелия и факторов его адгезии выше, чем у больных без таковой (p<0,01). Это может свидетельствовать о том, что содержание VE-кадгерина и количество ЦЭК изменяется синхронно и связано с нарушением целостности эндотелия как в артериальных сосудах, так и капиллярах почек.

У пациентов всех групп было обнаружено достоверное (p<0,05) увеличение количества ЦЭК относительно контрольной группы. Наиболее значительное количество клеток слущенного эндотелия наблюдалась у больных ОКС, что отображает значительные нарушения целостности эндотелия и, по-видимому, дестабилизацию атеросклеротической бляшки. Данные исследования показали также, что в группе больных ГБ содержимое ЦЭК повышалось менее значительно, чем у больных ОКС, но было больше, чем в группе контроля (р<0,05). Возможно, это связано с нарушениями в эндотелиальном монослое под воздействием усиленного напряжения сдвига. Об этом свидетельствует тот факт, что у больных ОКС и у больных ГБ содержимое VЕ-кадгерина было достоверно выше, чем в группе контроля (p<0,01). Поскольку в процессах дифференцирования клеток эндотелия и их апоптоза VЕ-кадгерин играет большую роль как специфическая молекула клеточной адгезии, увеличение содержания растворимого VE-кадгерина свидетельствует о существенных нарушениях структурной целостности эндотелиального монослоя у больных ГБ, особенно при ОКС.

Одним из прогностически значимых маркеров воспаления и повреждения эндотелия, специфичность которого подтверждена и отечественными, и иностранными авторами, является PAPP-A — цинк-содержащая металлопротеиназа, которая синтезируется в эндотелиальных клетках в ответ на повреждение и может принимать участие в деградации структуры внеклеточного матрикса. При аутопсии у больных ИБС, умерших внезапно, были обнаружены повышенные уровни РАРР-А в поврежденных атеросклеротических бляшках. Результаты данного исследования, показавшие достоверное увеличение ее активности у больных ОКС, согласуются с данными литературы о повышении экспрессии РАРР-А в легкоранимых атеросклеротических бляшках. В ряде работ показано, что при сердечно-сосудистых заболеваниях РАРР-А может выступать в роли более чувствительного маркера повреждения венечных артерий, чем тропонин или креатинфосфокиназа. Однако насколько активно она принимает участие в разрушении фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки по сравнению с матриксными металлопротеиназами макрофагов и фибробластов при развитии острого коронарного синдрома — еще не установлено. В обследованных авторами больных отмечена также тенденция (p<0,1) к увеличению концентрации РАРР-А в группе больных ГБ, что может свидетельствовать о начале повреждении эндотелиального монослоя и в данной группе больных. Полученные данные об однонаправленных изменениях плазменной концентрации и РАРР-А и VЕ-кадгерина у больных ОКС подтверждают гипотезу о том, что их содержание изменяется синхронно с нарушением целостности эндотелия в нестабильных бляшках. Обнаруженные нарушения имеют прогностическое значение и могут служить критерием эффективности терапии.

В настоящее время основной гипотезой патогенеза атеросклероза и ИБС является развитие хронического воспаления в сосудистой стенке. Полагают, что хронический воспалительный процесс при ХБП также может приводить к развитию острых коронарных явлений. В работе A. RecioMayoral и соавторов было продемонстрировано, что показатели дисфункции эндотелия и маркеры атеросклероза коррелируют со степенью воспаления у больных ХБП. Вместе с тем, утверждать, что увеличение содержания цитокинов и молекул адгезии в цельной крови является фактором, отражающим выраженность локального нарушения целостности эндотелия, с полной уверенностью не представляется возможным. Степень поражения коронарных артерий по данным ангиографии также не является прогностическим признаком ОКС, поскольку более чем в 50 % случаев ИМ развивается на фоне сужения коронарных артерий, не достигающего 50 %. Более того, в настоящее время признано, что у значительной части пациентов с клиническими проявлениями ИБС отсутствуют традиционные факторы риска ИБС [EUROASPIRE II, 10].

В последние годы установлено, что нарушения функции эндотелия, которые определяются в клинике путем измерения эндотелий-зависимого расширения сосудов или путем измерения в плазме крови растворимых маркеров повреждения стенки сосудов, являются предиктором будущих коронарных событий. Однако эти методы являются относительно неспецифическими и в определенной степени зависимыми от интерпретации исследователя, в связи с чем сохраняется необходимость разработки для клинического применения методов, количественно отражающих активность процессов, протекающих непосредственно в стенке сосуда, являющихся специфичными для повреждения эндотелия.

Выводы

1. При развитии ОКС в крови больных повышается содержание VЕ-кадгерина и циркулирующих клеток эндотелия, что может быть следствием нарушений межклеточного взаимодействия в эндотелиальном монослое коронарных сосудов и маркером его повреждения.

2. Увеличение содержание РАРР-А в крови может быть предиктором разрыва бляшки. Возможность раннего установления риска неблагоприятного события делает РАРР-А перспективным стратификационным инструментом у пациентов с подозрением на сосудистые катастрофы.

Список литературы находится в редакции 
«Острые и неотложные состояния в практике врача», № 1, 2015 г.