Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) — опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся пролиферацией и накоплением в крови, костном мозге и лимфоидных органах морфологически зрелых и иммунологически некомпетентных В-лимфоцитов, имеющих характерный иммунофенотип. ХЛЛ и ЛМЛ являются различными манифестациями одного и того же заболевания. В обоих случаях основным субстратом являются клональные малые В-лимфоциты. Отличия заключаются в том, что основная масса опухолевых лимфоцитов при ХЛЛ сосредоточена в костном мозге и периферической крови, а при ЛМЛ — в лимфатических узлах.

Диагностика

Диагноз ХЛЛ требует наличия ≥5000 клональных В-клеток/мкл (5×109/л) в периферической крови, установленного по данным флоуцитометрии. Наличие меньшего количества В-клеток при отсутствии пальпируемых лимфоузлов и других клинических признаков лимфопролиферативного заболевания обозначается как моноклональный В-лимфоцитоз (МВЛ). У пациентов с МВЛ часто наблюдаются благоприятные в молекулярном плане очаги, мутированный ген IGHV, хромосомная аномалия del(13q) или нормальная цитогенетика. Вероятность прогрессирования МВЛ в ХЛЛ составляет 1,1 % в год. Диагноз ЛМЛ устанавливается при наличии лимфаденопатии и/или спленомегалии с содержанием В-лимфоцитов в периферической крови <5×109/л.

Необходимым этапом диагностики ХЛЛ/ЛМЛ является иммунофенотипирование. В случае ХЛЛ, как правило, достаточно флоуцитометрии периферической крови, биопсия костного мозга обычно не требуется. Диагноз ЛМЛ в идеале должен быть подтвержден с помощью биопсии лимфоузла. Поверхностные клеточные маркеры для флоуцитометрических исследований должны включать каппа/лямбда, CD19, CD20, CD5, CD23 и CD10. Если флоуцитометрия используется для установления диагноза, дополнительно следует оценить циклин D1 или наличие t(11;14) для исключения лимфомы из клеток мантии. Если флоуцитометрия не позволила установить диагноз, проводят иммуногистохимическое исследование парафиновых срезов. Рекомендованная иммуногистохимическая панель включает CD3, CD5, CD10, CD20, СD23 и циклин D1.

Типичный иммунофенотип ХЛЛ/ЛМЛ — CD5+, CD10-, CD19+, CD20 сомнительный, поверхностный иммуноглобулин сомнительный, CD23+, CD43+/и циклин D-. Необходимо дифференцировать ХЛЛ/ЛМЛ и лимфому из клеток мантии, поскольку оба заболевания являются CD5+ В-клеточными опухолями.

По последним данным, комплексный кариотип (≥3 не связанных хромосомных аномалий более чем в 1 клетке при обычном кариотипировании стимулированных клеток ХЛЛ) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.

Традиционный цитогенетический анализ в метафазе трудноосуществим, что обусловлено очень низкой пролиферативной активностью лейкемических клеток in vitro. Поэтому стандартным методом, позволяющим выявлять хромосомные аномалии, является цитогенетический анализ в интерфазе.

Прогностические факторы

За последнее десятилетие был идентифицирован ряд факторов, имеющих прогностическую значимость у пациентов с ХЛЛ, в том числе сывороточные (тимидинкиназа, β2-микроглобулин) и генетические маркеры (мутационный статус IGHV).

Мутационный статус гена IGHV (вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулина) является важным предиктором выживаемости. Немутированный IGHV (≥98 % гомологичность с геном зародышевой линии) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и значительно сниженной выживаемостью по сравнению с мутированным IGHV независимо от стадии заболевания. Кроме того, вовлечение гена VH3-21 ассоциируется с неблагоприятными исходами независимо от мутационного статуса.


Экспрессия CD38 (≥7 % В-лимфоцитов) и/или ZAP70 (≥20 % В-лимфоцитов) связана с более низкими показателями выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ).

Среди флоуцитометрических маркеров CD49d является наиболее сильным прогностическим параметром и единственным маркером, не зависящим от результатов FISH и статуса IGHV.

CD38 и ZAP70 положительно коррелируют с немутированным IGHV и могут использоваться как суррогатные маркеры мутационного статуса IGHV.

Повышенные уровни β2-микроглобулина являются сильным независимым предиктором интервала без лечения, ответа на терапию и ОВ, в том числе у пациентов, получающих 1-ю линию химиоиммунотерапии. Важным преимуществом β2-микроглобулина является простота определения, однако следует учитывать влияние почечной дисфункции.

Цитогенетические аномалии, выявляемые с помощью FISH, присутствуют более чем у 80 % пациентов с ХЛЛ, не получавших лечения. Наиболее частые аномалии — del(13q) (55 %) как единственное отклонение, затем следуют del(11q) (18 %), трисомия 12 (16 %), del(17p) (7 %) и del(6q) (7 %). Del(13q) как единственная аномалия ассоциируется с благоприятным прогнозом и наиболее длительной медианой выживаемости (133 мес.). Del(11q) часто ассоциируется с выраженной лимфаденопатией, прогрессированием заболевания и более короткой медианой выживаемости (79 мес.). У пациентов с del(11q) и полной утратой функции гена ATM может наблюдаться сниженный ответ на лучевую терапию и цитотоксические препараты, что отражается неблагоприятным клиническим исходом.

Недавно было установлено, что ранее не леченные пациенты с del(11q) хорошо отвечают на комбинированную терапию флударабином и циклофосфамидом. Следовательно, добавление алкилирующего агента к флударабину может ослаблять неблагоприятную прогностическую значимость del(11q).

Аномалия del(17p), которая отражает утрату гена ТР53 и часто сопровождается мутациями оставшейся аллели ТР53, ассоциируется с неблагоприятными исходами — коротким интервалом без лечения, короткой медианой выживаемости (32 мес.) и низким ответом на химиотерапию.

Мутации гена ТР53 могут наблюдаться при отсутствии del(17p) и являются независимым предиктором сниженной выживаемости и повышенной резистентности к химиотерапии.

Мутации генов NOTCH1, SF3B1 и BIRC3 обнаруживаются у 4–15 % пациентов с впервые диагностированной ХЛЛ. У больных, рефрактерных к флударабину, они наблюдаются намного чаще (в 15–25 % случаев). Интегрированная прогностическая модель, включающая эти новые маркеры, позволяет классифицировать пациентов на 4 группы: высокий риск (аномалии ТР53 и/или BIRC3), промежуточный риск (мутации NOTCH1 и/или SF3b1, и/или наличие del(11q), низкий риск (наличие только трисомии 12) и очень низкий риск (наличие только del(13q). Средняя 10-летняя выживаемость для этих групп составляет 29, 37, 57 и 69 % соответственно.

Мутация NOTCH1 независимо ассоциируется с рихтеровской трансформацией (45 vs 5 % без мутации через 15 лет; р<0,001).

Обследование

Диагностические процедуры при ХЛЛ/ЛМЛ не отличаются от таковых при других лимфоидных опухолях. Количественное определение иммуноглобулинов может быть информативным у пациентов с частыми инфекциями. Характер вовлечения костного мозга (диффузный vs очаговый) имеет прогностическую значимость, однако в настоящее время не оценивается, учитывая наличие более значимых иммуногистохимических и флоуцитометрических маркеров, которые можно оценить с помощью анализа периферических лимфоцитов.

Компьютерная томография (КТ) помогает мониторировать прогрессирование заболевания у пациентов с новыми симптомами, у которых периферическая лимфаденопатия отсутствует. У бессимптомных больных периодическое КТ-исследование не рекомендуется.

У пациентов с анемией необходимы подсчет ретикулоцитов и прямой тест Кумбса для исключения возможности гемолиза и «чистой» формы аплазии системы красной крови.

ПЭТ-сканирование при ХЛЛ малоинформативно, но может помочь выбрать лимфоузел для биопсии при подозрении на рихтеровскую трансформацию.

Определение стадии заболевания

В настоящее время во всем мире для определения стадии заболевания у пациентов с ХЛЛ используются две системы — Rai и Binet. Обе системы основаны исключительно на данных физикального обследования (наличие вовлечения лимфоузлов, гепато- и/или спленомегалии) и параметрах крови (наличие анемии или тромбоцитопении). Выживаемость пациентов с заболеванием низкого риска (Rai 0; медиана выживаемости 150 мес.) практически не отличается от таковой в общей популяции аналогичного возраста. Медиана выживаемости пациентов с заболеванием промежуточного риска (Rai I-II) составляет 71–101 мес., с заболеванием высокого риска (Rai III-IV) — 19 мес.

Критерии ответа

Критерии ответа на лечение представлены в блоке 10. Для полного ответа должны быть соблюдены все критерии (оцениваются не ранее чем через 2 мес. после завершения лечения): содержание лимфоцитов в периферической крови <4×109/л, отсутствие лимфаденопатии (пальпируемые лимфоузлы ≤1,5 см в диаметре); отсутствие мегалии; отсутствие спленомегалии; отсутствие конститутивных симптомов (снижения веса, выраженной патологической усталости, лихорадки, повышенной ночной потливости) и нормализация показателей крови без введения факторов роста (нейтрофилы >1,5×109/л, тромбоциты >100×109/л, гемоглобин >11 г/дл). При частичном ответе необходимо наличие по крайней мере 2 критериев из следующих: снижение на ≥50 % по сравнению с исходным содержания лимфоцитов в периферической крови, лимфаденопатии, гепатомегалии и/или спленомегалии; кроме того, по крайней мере 1 показатель крови должен нормализоваться или улучшиться на ≥50 % по сравнению с исходным, и это улучшение должно сохраняться не менее 2 мес. Прогрессирование заболевания определяется при наличии любого признака из следующих: повышение на ≥50 % по сравнению с исходным содержания лимфоцитов в периферической крови, лимфаденопатии, гепатомегалии и/или спленомегалии; появление новых очагов; появление цитопении, связанной с заболеванием (снижение тромбоцитов на ≥50 %, снижение гемоглобина на >2 г/дл по сравнению с исходным). Стабилизация заболевания определяется как отсутствие прогрессирования заболевания при несоответствии критериям полного и частичного ответа.

Лечение

Схемы лечения в зависимости от стадии заболевания и функционального статуса пациента представлены в блоках 11–14.

Гистологическая трансформация

У 2–10 % пациентов с ХЛЛ при естественном течении заболевания или во время лечения развивается рихтеровская трансформация (гистологическая трансформация в диффузную В-крупноклеточную лимфому или лимфому Ходжкина). Частота гистологической трансформации тем выше, чем больше схем терапии использовалось. Вероятными генетическими путями, вовлеченными в патогенез рихтеровской трансформации, являются инактивация NOTCH1 и нарушения TP53 и CDKN2A/B.

Пациенты с рихтеровской трансформацией должны получать химиоиммунотерапию по схемам, изначально разработанным для диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Кроме того, могут применяться схемы OFAR и гипер-CVAD с ритуксимабом. Пациентам, ответившим на первичное лечение, рекомендуется трансплантация аллогенных стволовых клеток.

Пациенты с ходжкинской гистологией должны получать стандартные схемы, применяющиеся при лимфоме Ходжкина.

Другие гистологические трансформации, включая ХЛЛ с повышенными пролимфоцитами и ускоренную ХЛЛ (наличие центров расширенной пролиферации или высокая скорость пролиферации), ассоциируются с более агрессивным течением заболевания; оптимальное ведение не разработано.

Руководство печатается в сокращении 
Полная версия

Перевел с англ. Алексей Терещенко