Обзор

Базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи, известный как немеланомный рак кожи (НМРК), – наиболее распространенное онкологическое заболевание в США. Так, в 2006 г. было выявлено свыше 3,5 млн случаев НМРК, что превышает общее число случаев других онкологических заболеваний. Более того, частота возникновения НМРК быстро увеличивается. Распространенность базальноклеточной карциномы (БКК) в пять раз выше по сравнению с плоскоклеточным раком кожи (ПКР). Несмотря на редкое метастазирование, БКК и ПКР могут приводить к существенной локальной деструкции тканей наряду с обезображиванием и вовлечением в патологичес­кий процесс значительных участков мягких тканей, а также хряща и кости. Анализ ежегодных затрат на лечение этих двух заболеваний в США, по данным Medicare, составляет 400 млн долларов. Однако в целом НМРК имеет благоприятный прогноз.
Существует ряд факторов риска, ассоциированных с НМРК. Наиболее изученным канцерогенным фактором окружающей среды является солнечное облучение. Доказано, что кумулятивная доза солнечного ­облучения коррелирует с развитием ПКР, но связь облучения с БКК представляется более сложной. Светлокожие люди, подвергшиеся чрезмерной инсоляции, находятся в группе наибольшего риска развития НМРК. Большинство из этих опухолей развиваются на участках кожи, попавших под солнечное облучение, особенно в области головы и шеи (80% всех случаев). Радиоактивное облучение, особенно в молодом возрасте, также ассоциируется с возрастанием риска развития НМРК.
Актинический кератоз является индуцированным солнцем предраковым поражением кожи, в то время как болезнь Боуэна рассматривается как ПКР in situ. Оба этих поражения при отсутствии лечения могут прогрессировать в инвазивную форму ПКР, обладающую метастатическим потенциалом.
Эксперты подчеркивают значимость информирования общественности о профилактике рака кожи. В то же время оговаривается, что сегодня остро необходимы исследования, посвященные оценке преимуществ превентивных мер, предпринимаемых с использованием интернет-ресурсов.

Генетические особенности

Активные исследования привели к пониманию генетических особенностей НМРК. Сигнальный путь Hedgehog играет ключевую роль в патогенезе БКК. Мутация в гене PTCH1, который расположен на хромосоме 9q и кодирует рецептор сигнального пути Hedgehog, лежит в основе возникновения синдрома базальноклеточного невуса (синдром Горлина – Гольца) и присутствует практически в 90 % случаев отдельных БКК. При развитии НМРК часто возникают специфические ультрафиолет-индуцированные мутаци в гене-супрессоре р53. Также идентифицированы мутации в нескольких онкогенах (eg, ras и fos). Однако роль специфических онкогенов в развитии НМРК остается невыясненной.
Серьезную предрасположенность к развитию НМРК обусловливают определенные генетические синдромы, такие как альбинизм (отсутствие пигментации кожи), пигментная ксеродерма (заболевание, вызванное нарушением системы эксцизионной репарации ДНК) и синдром Горлина – Гольца. Определенные виды иммуносупрессии (особенно при трансплантации органов) также способствуют предрасположенности к опухолям кожи, в особенности БКК. По данным регистра лиц, перенесших трансплантацию органов в Великобритании, наблюдается тринадцатикратное возрастание выявляемости НМРК в течение 10 лет у реципиентов трансплантированных органов по сравнению с общей популяцией.

Основные принципы терапии

• Цель первичной терапии БКК – излечение заболевания и максимально возможное сохранение функций, а также оптимальный косметический эффект. При принятии решения о лечении в каждом конкретном случае необходимо учитывать индивидуальные факторы, а также предпочтения пациента (табл. 1, 2). Обычные возрастные и размерные параметры могут быть модифицированы.

• Хирургические подходы часто обеспечивают наибольшую эффективность с точки зрения контроля заболевания, но итоговый функциональный и косметический эффекты, а также предпочтения пациентов могут привести к выбору лучевой терапии (ЛТ) как первичного лечения с целью достижения оптимальных результатов в целом (табл. 3).

• Некоторым пациентам с высоким риском развития множественных первичных опухолей может быть показано усиленное наблюдение, также рекомендуется рассмотреть возможность принятия профилактических мер (табл. 4).

• Пациентам с низким риском, поверхностным поражением БКК, когда хирургическое лечение или облучение противопоказаны либо невыполнимы, может быть назначена топическая терапия 5-фторурацилом, имиквимодом, фотодинамическая терапия (например, аминолевулиновая кислота, эфир дигематопорфирина) либо интенсивная криотерапия, даже несмотря на то что уровень контроля заболевания может быть снижен.

Стратификация риска

Эксперты NCCN изучили факторы риска БКК и ПКР, ассоциированные с рецидивированием и развитием метастазов. Их список представлен в таблице 5. Если присутствуют какие-либо признаки, свидетельствующие о наличии риска, ведение пациента должно осуществляться по соответствующему алгоритму.

В самой последней версии системы стадирования для ПКР, принятой Американским объединенным комитетом по изучению рака (AJCC), отражены многие, но не все признаки из тех, которые были указаны экспертами NCCN для опухолей высокого риска. Альтернативные системы стадирования должны быть предложены для более точного определения групп риска.
После клинического обследования, чтобы разработать лечебный план, необходимо провести оценку риска НМРК. В случае ПКР пациенты дополнительно должны быть обследованы на предмет вовлечения лимфатичес­ких узлов в патологический процесс.

Распространенные факторы риска при БКК и ПКР

Расположение и размер
Расположение опухоли является хорошо известным фактором риска рецидивирования НМРК, а также развития метастазов спустя многие годы. В целом и БКК, и ПКР, расположенные в области головы и шеи, рецидивируют чаще по сравнению с теми, которые развиваются на туловище и конечностях. ПКР, развивающийся на гениталиях, слизистых оболочках и ушах, также характеризуется повышенным риском метастазирования. Концепция высокого риска в области так называемой маски лица датируется как минимум 1983 г. Размер опухоли также служит фактором риска рецидивирования НМРК. Существуют различные классификации; наиболее часто используется градация размера > или <2 см в диаметре.
Критерии расположения и размера опухоли в основном базируются на 27-летнем ретроспективном исследовании 5755 БКК, проведенном New York University School of Medicine. Области высокого риска примерно соответствуют области «маски лица». Рецидивы опухолей в этом исследовании были достоверно более частыми, когда опухоль, находящаяся в зоне высокого риска, имела диаметр ≥6 мм, а опухоли в зонах среднего риска – ≥10 мм.
Эти критерии также соответствуют данным, полученным в ходе похожего исследования, которое выполнялось на национальном уровне для центров обслуживания систем Medicare & Medicaid и определило опухоли высокого риска, подходящие для проведения микрографичес­кой хирургии по Мосу. Позднее Американская академия дерматологов в сотрудничестве с Американским колледжем хирургии по Мосу, Американским обществом ассоциаций дерматологической хирургии, а также Американским обществом хирургии по Мосу разработали соответствующие критерии (appropriate use criteria, AUC) – руководящий документ в лечении кожных неоплазий. Он был основан на изучении 270 клинических сценариев, включая 69 случаев БКК и 143 случая ПКР. Область тела, на которой развивалась опухоль, была по­дробно описана в алгоритме раздела «Факторы риска рецидивирования».

Иммуносупрессия

Иммуносупрессия, такая как трансплантация органов, а также длительное использование псоралена и облучение ультрафиолетовыми лучами А-спектра достоверно увеличивают частоту развития ПКР. За­бо­ле­ва­е­мость БКК также несколько возрастает в этих случаях. Имму­но­су­прес­сия является единственным ключевым прогностичес­ким фактором метастазирования в проспективном исследовании, проведенном Bransch и соавт.
В литературе, посвященной трансплантации органов, представлены доказательства агрессивного течения опухолей у пациентов с иммуносупрессией. Заболеваемость метастатическим ПКР достоверно выше в этой популяции, чем у лиц, которым не проводилась трансплантация органов. Ретроспективный обзор, включающий данные по 307 пациентам с ПКР, подтвердил, что реципиенты трансплантации имеют более агрессивное заболевание по сравнению с нереципиентами, однако различия не были отмечены у 246 пациентов с БКК. Остается невыясненным, связано ли это явление с большим количеством опухолей у одного пациента, или же оно отражает более агрессивное поведение опухоли на биологическом уровне. Поскольку реципиенты трансплантированных органов имеют в целом худшие исходы заболевания, таких пациентов (как и их опухоли) относят к группе высокого риска.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что БКК у лиц с иммуносупрессией чаще рецидивирует или метастазирует. Тем не менее, поскольку эти доказательства и мнения экспертов NCCN основаны на отдельных случаях, эксперты приняли решение классифицировать и БКК, и ПКР, развившиеся на фоне иммуносупрессии, как опухоли потенциально высокого риска.

Область предшествующего облучения

К опухолям, развивающимся в областях предшествующего облучения, относят первичный НМРК, возникающий на участках тела, ранее подвергавшихся облучению по иным причинам. Все рецидивирующие опухоли, независимо от предшествующей терапии, сразу же определяются как опухоли высокого риска. Данные из ранних исследований подтверждают, что предшествующая лучевая терапия, проводившаяся по иным (часто доброкачественным) причинам, должна рассматриваться как фактор риска рецидивирования или метастазирования НМРК.

Периневральное вовлечение

Периневральное вовлечение обеспечивает существенное повышение риска рецидивирования в случае БКК или ПКР, а также риска метастазирования в случае ПКР. Хотя вовлечение нервной ткани в патологический процесс — малораспространенное явление при любых формах НМРК, оно все же чаще встречается при ПКР, чем при БКК, и ассоциируется с другими факторами риска, такими как рецидивирующие опухоли, уровень дифференциации, а также большая область поражения. ПКР, вовлекающий малые нервы, не имеющие названия (<0,1 мм), при отсутствии других риск-факторов может иметь низкий риск плохого исхода.

Уровень дифференциации

При экстенсивном метаанализе факторов риска локального рецидива и метастазирования ПКР Rowe и ­соавт. обнаружили, что пациенты с высокодифференцированными опухолями достоверно лучше подлежат лечению, чем пациенты с низкодифференцированными поражениями. Другое когортное исследование с участием 315 пациентов также продемонстрировало связь уровня дифференцировки опухоли с общей выживаемостью. Eroglu и соавт. отнесли уровень дифференцировки опухоли к достоверному фактору риска рецидивирования по результатам анализа данных 1039 пациентов. Broders в 1920 г. исходно разделил ПКР на четыре гистологических подтипа, тогда как современная тенденция сводится к редукции такого разделения на две группы: 1) высоко- или среднедифференцированный; 2) слабодифференцированный. Эксперты NCCN адаптировали этот подход в настоящем Руководстве.

Возраст пациентов

Является ли молодой возраст (обычно моложе 40 лет) независимым фактором риска возникновения агрессивного типа НМРК – сегодня вопрос дискуссионный. В целом современные исследования не поддерживают более ранние представления о том, что молодой возраст сам по себе служит фактором высокого риска для агрессивного течения НМРК.

Патогистологические факторы риска

Гистологические подтипы БКК как предиктор риска рецидивирования четко установлены. Подтипы, охватываемые термином «агрессивный паттерн роста», включают микроузловой, инфильтративный, склеродермоподобный, десмопластический паттерны, которые рецидивируют чаще, чем узловая и поверхностная формы БКК. Неагрессивные подтипы включают ороговевающий рак, узелково-язвенную форму, а также фиброэпителиальную опухоль Пинкуса.
В случае базальноплоскоклеточной карциномы метастатический потенциал опухоли определяется плоскоклеточным компонентом в ее составе. Существуют данные, указывающие, что базальноплоскоклеточные карциномы имеют способность к метастазированию, которая более похожа на таковую у ПКР, чем у БКК.

Дополнительные факторы риска

Эксперты NCCN выделили несколько дополнительных клинических параметров, повышающих степень риска при ПКР:
– развитие в области хронического воспалительного процесса;
– быстрорастущие опухоли;
– неврологическая симптоматика (при периневральном вовлечении);
– гистологический подтип (акантолитический и аденоплоскоклеточный подтипы ПКР являются факторами повышенного риска рецидива и метастазирования);
– глубина поражения (большая глубина инвазии в подкожную жировую клетчатку сопряжена с большим риском).

Местная терапия БКК и ПКР

Локализованные формы БКК и ПКР наиболее часто подвергаются хирургическому лечению. Однако сохранность функций органов, косметические результаты и предпочтения пациентов могут привести к выбору ЛТ как первичной терапии с целью достижения оптимального эффекта в целом (см. табл. 3). Предложены конкретные алгоритмы ведения пациентов в зависимости от уровня риска (см. табл. 1, 2).

Рецидивы и метастазы БКК

Системная терапия
Утверждение Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США висмодегиба – нового терапевтического агента, являющегося первым представителем класса ингибиторов сигнального пути Hedgehog, – обеспечило дополнительную опцию для пациентов, которые исчерпали возможности хирургического лечения и лучевой терапии при распространенной БКК. Утверждение основывается на многоцентровом когортном открытом исследовании II фазы с участием 104 пациентов. Около 95 % больных предварительно перенесли хирургическое лечение, лучевую и/или системную терапию. Объективный ответ был зафиксирован у 43 и 30 % пациентов с местнораспространенной и метастатической формами БКК соответственно, медиана продолжительности ответа составила 7,6 мес. Побочные эффекты с частотой встречаемости более 30 % включали мышечные спазмы, алопецию, потерю ощущения вкуса, снижение массы тела и усталость. У 26 пациентов (25 %) наблюдались серьезные побочные эффекты. Обновление данных исследования спустя 18 месяцев продемонстрировало подтвержденный продолжительный ответ на лечение. Медиана продолжительности ответа составила 14,7 мес для метастатической и 20,3 мес для местнораспространенной БКК (см. табл. 4).
В связи с редкой встречаемостью распространенных форм БКК данные об использовании химиотерапии при этом заболевании ограничены сообщениями о клиничес­ких случаях.

Печатается в сокращении.

Полный текст Руководства