С момента публикации рекомендаций Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) по фармакологическому лечению псориатического артрита (ПсА) в 2012 г. появились свежие данные доказательной медицины и новые лекарственные средства. Поэтому в 2015 г. эксперты EULAR внесли дополнения в положения существующего руководства, а в 2016 г. на страницах авторитетного издания British Medical Journal была опубликована его обновленная версия.

Коррекция рекомендаций проведена на основе анализа современных литературных данных, сравнивавших эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (ГК), болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП) в лечении Пс А. Эти сведения обсуждались и резюмировались специальной координационной группой, известной как Task Force. На этот раз в ее состав вошли 34 представителя из 14 европейских стран: 27 ревматологов, 3 пациента с ПсА, 2 представителя практического здравоохранения, 1 дерматолог и 1 стипендиат в области ревматологии. Этот универсальный подход позволил экспертам EULAR достичь широкого консенсуса и сформулировать рекомендации для практического здравоохранения.

Введение

В рекомендациях отмечается, что эффективная терапия ПсА основывается на применении фармакологических и нефармакологических методов лечения. Наиболее часто в клинической практике применяются БМАРП благодаря их способности уменьшать интенсивность или полностью нивелировать субъективные и объективные симптомы заболевания, снижать вероятность инвалидизации, сокращать сроки нетрудоспособности, предупреждать прогрессирование повреждения суставов. Выделяют 3 основные группы БМАРП, отличающиеся по механизму действия:

  • традиционные синтетические (тс) (метотрексат, сульфасалазин и лефлуномид);
  • биологические (б);
  • целевые синтетические (цс) (ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) или JAK-ингибиторы: тофацитиниб).

Для лечения ПсА применяются также ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО). Эксперты подчеркивают, что ПсА является гетерогенным заболеванием с широким спектром фенотипических (поражение разных отделов опорно-двигательной системы: периферический артрит, дактилит, энтезит, спондилоартрит) и внесуставных проявлений (кожные покровы, ногти, внутренние органы). Поэтому представители Task Force рекомендуют дифференцированно подходить к назначению тсБМАРП и бБМАРП, поскольку эти препараты оказывают различное действие на разные формы заболевания.

Основополагающие принципы

Специалисты Task Force представили 5 основополагающих принципов лечения ПсА (табл.).

С момента публикации первой версии руководства первый и третий принципы остались неизменными. Комментируя второй основополагающий принцип, эксперты подчеркивают, что оптимальная терапия ПсА должна включать нефармакологическое лечение, а именно обучение пациентов и выполнение регулярных физических упражнений. В указанном положении также подчеркивается необходимость принятия решений совместно с пациентом, что подразумевает целесообразность обсуждения и регистрации цели терапии, планов лечения, а также аргументированного обоснования назначения необходимых медикаментов каждому пациенту; этот перечень желательных действий может быть расширен за счет рассмотрения эффективности, безопасности и стоимости лечения.

Из четвертого принципа удалено положение, определяющее цель терапии как достижение ремиссии заболевания (оно вошло в первую рекомендацию), но, несмотря на это, необходимость купирования активности воспалительного процесса, являющегося суррогатной составляющей термина «ремиссия», остается четко регламентированной.

Пятый принцип претерпел некоторые изменения: ранее он содержал положение, описывающее цель терапии (теперь оно включено в первую рекомендацию), а сейчас подчеркивает важность диагностики и лечения сопутствующих заболеваний (например, сердечно-сосудистой патологии, метаболического синдрома), часто осложняющих течение Пс А.

Рекомендации

Помимо пяти основополагающих принципов представители Task Force сформулировали 10 рекомендаций по фармакотерапии ПсА (табл.). В таблице указывается уровень доказательности и сила рекомендации, а также уровень согласия экспертов по каждому пункту. Эти рекомендации послужили основанием для создания алгоритма лечения ПсА (рис.).

Рекомендация № 1. Достижение ремиссии или снижение активности заболевания при ревматоидном артрите сопровождается улучшением структурных и функциональных исходов по сравнению со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Предполагается, что снижение активности заболевания при ПсА (которая определяется как наличие ≥1 болезненного или воспаленного сустава, болезненных точек (энтезит), дактилита, боли в спине воспалительного характера) позволит достичь подобного эффекта. Поэтому эксперты рекомендуют приложить все усилия для достижения ремиссии (отсутствия клинических и лабораторных признаков, свидетельствующих о наличии воспалительного процесса) или уменьшения/минимизации активности заболевания. В случаях, если достижение ремиссии маловероятно (при длительном течении ПсА, наличии многочисленной коморбидной патологии), основной целью терапии может стать снижение активности заболевания.

Рекомендация № 2. Положение, регламентирующее целесообразность назначения НПВП пациентам с ПсА легкой степени тяжести, осталось неизменным. При применении препаратов этой группы необходимо учитывать, что они не обладают способностью нивелировать кожные проявления заболевания, а также принимать во внимание побочные действия и противопоказания к их приему. Отметив быстроту наступления клинического эффекта при применении НПВП, эксперты подчеркнули, что у пациентов с активным течением заболевания монотерапия НПВП не должна продолжаться более 3 мес.

Рекомендация № 3. В первой редакции руководства использовался термин «активное заболевание», в настоящее время замененный на «периферический артрит», что является более точным (активное течение заболевания может подразумевать поражение кожных покровов). Эксперты рекомендуют начинать лечение пациентов с ПА и неблагоприятными прогностическими факторами сразу с назначения тсБМАРП, то же самое касается больных с более мягким течением заболевания при условии персистенции артрита (≥1 болезненный и опухший сустав), несмотря на прием НПВП или инъекции ГК. К факторам неблагоприятного течения ПсА представители Task Force относят наличие ≥5 воспаленных суставов, рентгенологические признаки прогрессирующего деструктивного поражения суставов, повышение уровня маркеров острой фазы воспаления, внесуставные проявления, в том числе дактилиты.

Наличия даже одного из перечисленных факторов достаточно для раннего начала терапии тсБМАРП. Выражение «на ранней стадии» означает начало фармакологического лечения в течение 3 мес, если заболевание находится в активной фазе (например, имеется активный синовит) или при наличии неблагоприятных прогностических факторов.

Основываясь на современных данных доказательной медицины, эксперты назвали препарат выбора – им оказался метотрексат. Перед его назначением представители Task Force рекомендуют определить наиболее эффективную дозу (которая, как правило, составляет 15-25 мг/нед) и выбрать способ введения (подкожный или пероральный), а также заранее назначить заместительную терапию фолиевой кислотой. Метотрексат показан пациентам с клинически значимым псориатическим поражением кожных покровов (вовлечением в патологический процесс ≥10% площади поверхности тела, в том числе лица, рук и гениталий), существенно снижающим качество жизни; у таких больных он также является препаратом выбора. На протяжении последних нескольких лет не было получено новых данных доказательной медицины, на основании которых эксперты могли бы модифицировать рекомендации относительно назначения других тсБМАРП (сульфасалазина, лефлуномида, циклоспорина). Эти препараты незначительно влияют на состояние кожных покровов по сравнению с метотрексатом. Несмотря на небольшое количество рандомизированных клинических исследований (РКИ), подтверждающих эффективность сочетанного применения нескольких тсБМАРП, эксперты допускают возможность проведения комбинированной терапии указанными препаратами.

Рекомендация № 4Это положение осталось неизменным. Эксперты подтверждают возможность внутрисуставного введения ГК при ПсА, особенно на фоне моно- и олигоартрита. Инъекции ГК могут облегчить состояние пациентов с дактилитом и энтезитом. Несмотря на то что существующие опасения о возможной реактивации псориаза при использовании ГК не имеют обширной доказательной базы, представители Task Force рекомендуют избегать длительного применения этих препаратов из-за высокого риска развития побочных эффектов, особенно при пероральном приеме ГК.

Рекомендация № 5. У пациентов с ПА, не ответивших на терапию тсБМАРП (как правило, метотрексатом, т. к. он назначается при поражении суставов и кожи, но это могут быть и лефлуномид, и сульфасалазин) несмотря на достаточную длительность терапии (3-6 мес), следует рассмотреть целесообразность назначения бБМАРП. Расширение терапии следует проводить при активном течении заболевания. Среди существующих бБМАРП препаратами выбора являются ингибиторы ФНО. Все оригинальные ингибиторы ФНО (адалимумаб, цертолизумаб пегол, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб) доказали свою эффективность в лечении ПсА; эти препараты улучшают состояние кожных покровов и суставов, предупреждают появление рентгенологических признаков деструкции суставных поверхностей. Все ингибиторы ФНО оказывают примерно одинаковое действие на суставы, однако этанерцепт, по сравнению с остальными представителями этой группы лекарственных средств, менее эффективен при сопутствующем поражении кожи.

Рекомендация № 6. Препараты с двойным механизмом действия, ингибиторы ИЛ-12/23 и ИЛ-17, продемонстрировали значительную клиническую эффективность в лечении ПсА. Среди ингибиторов ИЛ-12/23 наибольшей доказательной базой обладает устекинумаб, тогда так среди блокаторов ИЛ-17 таким препаратом является секукинумаб. Представители Task Force считают, что оригинальные ингибиторы ИЛ (устекинумаб и секукинумаб) могут использоваться в лечении ПсА при недостаточном ответе на терапию хотя бы одним тсБМАРП, т. е. ингибиторы ИЛ-12/23 и ИЛ-17 рассматриваются в качестве второй линии терапии. Несмотря на благоприятный профиль безопасности устекинумаба и секукинумаба, эксперты настаивают на дальнейшем изучении безопасности длительной терапии этими препаратами для определения риска, пользы и оценки соотношения польза/риск. В настоящее время имеющихся данных доказательной медицины недостаточно для подтверждения целесообразности одновременного приема тсБМАРП и новых бБМАРП.

Рекомендация № 7. Апремиласт, относящийся к группе цсБМАРП и обладающий способностью ингибировать ФДЭ-4, доказал свою эффективность в лечении ПсА. Учитывая умеренную активность апремиласта в отношении большинства конечных точек, эксперты Task Force активно обсудили целесообразность назначения этого препарата больным ПсА, приняв во внимание преимущества его применения, связанные с этим риски и стоимость лечения. Указав на относительно невысокую активность средства, небольшую стоимость, отсутствие данных РКИ, сравнивавших эффективность апремиласта с метотрексатом или другими тс- и бБМАРП, хороший профиль безопасности, эксперты пришли к выводу, что в большинстве случаев применение этого препарата является нецелесообразным. Следует отметить противоречивость данного положения: эта рекомендация характеризуется наименьшим уровнем согласия, что указывает на высокую степень расхождения экспертов во мнениях по данному вопросу.

Рекомендация № 8. Это положение касается пациентов с доминирующим энтезитом/дактилитом. Таким больным при неэффективности местной или неспецифической противовоспалительной терапии могут сразу назначаться бБМАРП, даже если тсБМАРП еще не применялись, т. к. последние не доказали свою эффективность в лечении указанных проявлений ПсА, в частности энтезитов. Из-за отсутствия данных прямых сравнительных РКИ эксперты не смогли определить, какие лекарственные средства являются препаратами выбора: ингибиторы ФНО или бБМАРП (ингибиторы ИЛ-12/23 или ИЛ-17), поэтому, основываясь на имеющихся сведениях, они предположили, что перечисленные медикаменты обладают сопоставимой эффективностью в лечении энтезитов и дактилитов. При этом представители Task Force снова подчеркнули, что в настоящее время наибольший клинический опыт накоплен при применении ингибиторов ФНО.

Рекомендация № 9Это положение касается пациентов с преимущественным поражением позвоночника и активным течением болезни (значения Батского индекса активности анкилозирующего спондилита >4 баллов). Больным с доминирующим активным спондилоартритическим вариантом ПсА могут быть назначены бБМАРП, даже если тсБМАРП еще не применялись, поскольку последние не доказали свою эффективность в лечении данной формы заболевания. Приняв во внимание недостаточное количество данных, подтверждающих целесообразность назначения устекинумаба и секукинумаба, эксперты считают, что препаратами выбора являются ингибиторы ФНО.

Рекомендация № 10. Это положение сформулировано на основании результатов РКИ, доказавших целесообразность замены одного бБМАРП другим при условии недостаточной эффективности первого. При коррекции терапии допускается более одной замены препарата, возможны как внутригрупповое, так и межгрупповое замещение медикаментов (включая переход с бБМАРП на тсБМАРП). Эксперты предупреждают, что на популяционном уровне эффективность третьей и четвертой замены препарата может быть ниже, чем при однократной коррекции схемы лечения.

Подготовила Лада Матвеева