В 2016 г. Нобелевской премии в области физиологии и медицины «за исследование механизмов аутофагии» удостоился профессор Есинори Осуми из Японии. Третий год подряд японские ученые становятся лауреатами этой престижной премии. Термин «аутофагия» был предложен в 1963 г. и переводится с греческого как «самопоедание». Благодаря этому механизму клетки способны избирательно уничтожать собственные поврежденные органеллы. В процессе аутофагии клетка получает питательные вещества и энергию, необходимые ей для дальнейшего функционирования, что позволяет организму адаптироваться к голоду и является одной из естественных защитных реакций. 

Как отмечено в пресс-релизе Нобелевской ассамблеи, открытия Е. Осуми стали ключом к пониманию фундаментальной важности аутофагии во многих физиологических процессах, таких как адаптация к голоданию или ответ на инфекцию.

Исследования профессора Е. Осуми

В середине 1950-х гг. было обнаружено существование лизосом – специализированных органелл, которые принимают активное участие в процессе деградации клеточных компонентов. В 1974 г. за открытие лизосом бельгийский ученый Кристиан де Дуве был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине. Дальнейшие исследования, проводившиеся в 1960-х гг., показали, что внутри лизосом иногда обнаруживаются целые органеллы. Последующий биохимический и микроскопический анализ выявил новый тип органелл, переносящих клеточное содержимое непосредственно в лизосомы. К. де Дуве назвал эти везикулы «аутофагосомами», а способность клетки обеспечивать деструкцию собственных элементов получила название  «аутофагия».

Профессор Е. Осуми принимал активное участие в различных научно-исследовательских проектах, но после открытия собственной лаборатории в 1988 г. сосредоточил свои усилия на исследовании аутофагии, применяя модель дрожжевых клеток. Но как добиться того, чтобы аутофагосомы стали заметны в крошечных клетках дрожжей? Ученый рассудил, что если нарушить процесс деградации вакуоли, в то время как процесс аутофагии остается активен, аутофагосомы будут накапливаться и станут видимыми под микроскопом. С этой целью он культивировал мутантную культуру дрожжей, в которой отсутствуют ферменты вакуолярной деградации, и одновременно стимулировал процесс аутофагии, выращивая клетки в условиях дефицита питательных веществ. Этот эксперимент показал, что аутофагия присутствует в дрожжевых клетках. Благодаря усилиям ученого были выявлены и охарактеризованы ключевые гены, вовлеченные в этот процесс. Первая публикация Е. Осуми о результатах исследований увидела свет в 1992 г.

Ученый предполагал, что аутофагия является одним из фундаментальных процессов и должна присутствовать в клетках млекопитающих. Позднее ему удалось показать, что аутофагия сопровождает жизнедеятельность любой нормальной клетки в обычных условиях и на этот процесс потенциально можно воздействовать. Основными стимулами к усилению процессов аутофагии в клетках могут служить нехватка питательных веществ, наличие в цитоплазме поврежденных органелл или частично денатурировавших белков и их агрегатов. Аутофагия также может индуцироваться окислительным или токсическим стрессом. Сегодня известно, что для образования аутофагосом необходима активность многочисленных белков Atg-семейства (autophagosome-related proteins). Гомологи этих белков найдены у млекопитающих и растений.

Оригинальные методы исследования, разработанные Е. Осуми, сегодня используются другими лабораториями в изучении аутофагии при различных заболеваниях и определении генов, ответственных за этот процесс. Было показано, что значительная часть белковых структур, в замене которых нуждается человеческий организм, компенсируется за счет процессов внутриклеточной перестройки, в основе которой лежит аутофагия.

Аутофагия: настоящее и будущее

По мнению членов Нобелевского комитета, исследование аутофагии обеспечивает глубокое понимание биологических процессов, лежащих в основе онкологических заболеваний, инфекций, сахарного диабета 2 типа, болезней Хантингтона и Паркинсона. Наиболее выраженную, хотя все еще малоизученную роль нарушения аутофагии играют в развитии миопатий и нейродегенеративных заболеваний. Так, при болезни Альцгеймера в отростках нейронов пораженных участков мозга наблюдается накопление незрелых аутофагосом, которые не транспортируются к телу клетки и не сливаются с лизосомами. При интенсификации процессов аутофагии клетки разрушаются, а их место занимает соединительная ткань; подобные нарушения являются одной из причин развития сердечной недостаточности. Пониженная активность аутофагии может приводить к воспалительным процессам, если части мертвых клеток не удаляются. Мутации в генах, кодирующих процесс аутофагии, могут вызвать генетические заболевания. При инфекционных заболеваниях аутофагия позволяет устранять внутриклеточные бактерии и вирусы. Кроме того, этот процесс способствует развитию эмбриона и дифференцировке клеток; клетки также используют аутофагию для компенсации отрицательных последствий старения. В настоящее время проводятся интенсивные исследования, посвященные разработке новых лекарственных препаратов, которые смогут воздействовать на процесс аутофагии при различных заболеваниях.

По словам Е. Осуми, во времена, когда он только начинал исследования, во всем мире ежегодно появлялось не более 20 научных статей, посвященных аутофагии. В настоящее время это направление исследований активно развивается, ежегодно появляется более 5000 новых публикаций, что свидетельствует о стремительном прогрессе. Тем не менее процесс аутофагии нельзя назвать тщательно изученным. «У нас остается еще много вопросов. Даже сейчас у нас больше вопросов, чем когда я начинал», – отметил Е. Осуми в интервью Нобелевскому сайту.

Явление аутофагии известно более 50 лет, но ее фундаментальное значение в области физиологии и медицины было признано только благодаря работам Е. Осуми. Фактически работы ученого привели к смене парадигмы, полностью изменив взгляд на ранее непопулярное научное направление.

3 октября премьер-министр Японии Синдзо Абэ лично поздравил профессора Е. Осуми, выразив глубокое уважение к его достижениям и вкладу в развитие мировой науки. Он подчеркнул, что правительство Японии стремится поощрять внедрение инноваций во всех областях. «Мы будем и впредь твердо поддерживать творческие исследования в разных направлениях науки и всячески содействовать подготовке исследователей», – отметил он.

Е. Осуми стал 25-м японцем, удостоенным Нобелевской премии, а также четвертым японским лауреатом в области физиологии и медицины. Новость о присуждении премии как единственному лауреату в своей области застала ученого в собственной лаборатории. «Основное, что я могу сказать, – это очень большая честь. Также я хотел бы напомнить молодым людям, что не все могут стать успешными в науке, но очень важно достойно встретить этот вызов», – отметил Е. Осуми на пресс-конференции в г. Токио. По словам ученого, он мечтал о премии в юности, но потом перестал об этом думать – ведь, начав изучать аутофагию, он выбрал непопулярное направление исследований. Почему? Потому что конкуренция была минимальной, а ему совсем не нравится конкурировать.

В общей сложности в 2016 г. на Нобелевскую премию по физиологии и медицине было номинировано 273 ученых. 10 декабря в г. Стокгольме (Швеция) на официальной церемонии награждения Е. Осуми получит 8 млн шведских крон (около $937 тыс.).

Ключевые публикации автора

1. Takeshige K., Baba M., Tsuboi S., Noda T. and Ohsumi Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119, 301-311.

2. Tsukada M., Ohsumi Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174.

3. Mizushima N., Noda T., Yoshimori T., Tanaka Y., Ishii T., George M.D., Klionsky D.J., Ohsumi M. and Ohsumi Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398.

4. Ichimura Y., Kirisako T., Takao T., Satomi Y., Shimonishi Y., Ishihara N., Mizushima N., Tanida I., Kominami E., Ohsumi M., Noda T. and Ohsumi Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature, 408, 488-492.

По материалам:
www.nobelprize.org
www.japan.go.jp
www.japan.go.jp
www.theguardian.com

Подготовила Катерина Котенко

О лауреате

Есинори Осуми (Yoshinori Ohsumi) – японский биолог, родился 9 февраля 1945 года в г. Фукуока – столице одноименной префектуры на о. Кюсю (Япония), был младшим из четырех братьев. Учился в Университете Токио, где в 1974 г. получил ученую степень (PhD). Изначально молодой ученый интересовался химией, но впоследствии переключился на исследования в области клеточной и молекулярной биологии. В 1974-1977 гг. проходил постдокторантуру в Университете Рокфеллера в Нью-Йорке (США).

В 1977 г. Е. Осуми вернулся в Японию и стал научным сотрудником в Университете Токио; в 1986 г. начал преподавательскую деятельность, с 1988 г. – в качестве доцента. В 1996 г. был назначен на должность профессора Национального института фундаментальной биологии в г. Окадзаки, параллельно активно вел научные исследования. С 2004 по 2009 г. он также занимал должность профессора в Высшем университете передовых исследований в г. Хаяма. Начиная с 2009 г. он совмещал должности почетного профессора в указанных выше учебных заведениях с должностью профессора в Институте интегративных исследований Токийского технологического

института. После своей отставки в 2014 г. занял должность профессора в Институте инновационных исследований Токийского технологического института. В настоящее время Е. Осуми возглавляет научно-исследовательское подразделение клеточной биологии в Институте инновационных исследований Токийского технологического института и является почетным профессором этого учебного заведения.

В проведении исследований ученый активно сотрудничает со своей супругой Марико (Mariko Ohsumi) – профессором частного университета «Тейко» (Teikyo University of Science) в г. Токио, которая является соавтором многих его научных работ. Помимо исследований, своим самым любимым занятием 71-летний ученый называет чтение научных статей.