В нейроонкологии изобретение и внедрение новых методов терапии не является столь стремительным, как в других областях медицины. Эффективность лечения по-прежнему основывается главным образом на мастерстве хирурга. Совершенствование терапии онкологических заболеваний головного мозга (ГМ) в мировой практике сегодня происходит за счет развития нейронавигационных систем, улучшения методик интраоперационной диагностики, а также поиска способов воздействия на проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Проведение операций под контролем МРТ

Интраоперационное МРТ способствует выявлению ранних осложнений, улучшает результаты лечения первичных глиальных опухолей с плохо определенными границами, позволяет адаптировать хирургическую тактику в режиме реального времени. К недостаткам, связанным с этим методом, относится повышение длительности оперативного вмешательства, увеличение затрат на оснащение операционной и сложность интерпретации контрастных изображений из-за ятрогенных нарушений структуры ГЭБ [1].

Опубликованы данные о применении МРТ-управляемой лазерной термотерапии с использованием системы Visualase в крупной серии операций. В ретроспективный анализ (данные n=102 за период 2010-2014 гг.) вошли пациенты с глиомой, рецидивирующими метастазами, лучевым некрозом, хроническими болями, эпилепсией. В общей сложности были использованы 133 лазера у 102 пациентов; 90,2% пациентов ранее получали терапию по поводу внутричерепных опухолей. Лазерные катетеры размещали стереотаксически, абляция выполнялась под контролем МРТ. Общая продолжительность процедуры составила 170,5±34,4 мин, время лазерного воздействия – 8,7±6,8 мин. Среднее пребывание в отделении интенсивной терапии и время общей госпитализации составили 1,8 и 3,6 дня соответственно. В первый послеоперационный день 54% больных были неврологически стабильными, зарегистрировано 27 случаев послеоперационных осложнений, включая 2 случая послеоперационной смерти. У 14 пациентов после процедуры зарегистрированы новые проявления неврологического дефицита, из них у 64,3% полное разрешение дефицита наблюдалось в течение 1 мес, у 7,1% – частичное разрешение симптомов в течение 1 мес, у 14,3% не было позитивной динамики [2].

Авторы заключили, что МРТ-управляемая лазерная термотерапия эффективна в лечении внутричерепных опухолей, эпилепсии и хронических болевых синдромов.

Предоперационное картирование моторной коры

Опубликованы данные наблюдательного исследования по определению влияния навигационной транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) на результаты хирургического вмешательства при лечении глиобластомы, в том числе вблизи функционально значимых зон. Кортикальное картирование и трактография, полученные при ТМС, использовались при выборе хирургической тактики. Также учитывались данные интраоперационной идентификации первичной моторной коры ГМ и подкорковых моторных зон, полученные при проведении функциональной МРТ, позитронно-эмиссионной томографии, диффузно-взвешенной МР визуализации и нейрофизиологических исследований.

Анализ групп пациентов, которым проводилась предоперационная ТМС в комбинации с интраоперационным картированием (ИОК) зон головного мозга (n=93) либо только ИОК, показал, что они были почти идентичны с точки зрения характеристик пациента, расположения опухоли, состояния двигательных зон. У 10% пациентов предоперационное ТМС‑картирование привело к изменению первоначальной стратегии с наблюдения на резекцию.

Данные ТМС и диффузного тензорного изображения опровергли данные МРТ о поражении функционально значимых структур, что привело к изменению тактики в отношении тотальной или субтотальной резекции. Объем резекции в группе ТМС+ИОК был меньше, чем в группе пациентов с одним лишь ИОК (5,9 и 9,6 мл соответственно), а количество тотальных резекций в группе ТМС было выше в сравнении с одним лишь интраоперационным картированием (61 и 45% соответственно). В группе с проведением ТМС также сокращалось время на оперативное вмешательство.

Данные о функциональных исходах, времени госпитализации и количестве осложнений не показали значительной разницы в этих двух группах. У 8% пациентов в группе ТМС+ИОК и 9% пациентов в группе ИОК выявлено улучшение двигательных функций через 3 мес после оперативного вмешательства.

Транзиторный двигательный дефицит наблюдался чаще в группе ТМС и ИОК, чем в группе ИОК (26 и 3% соответственно), частота новых постоянных дефицитов была сопоставимой (13 и 15%). В госпитальной реабилитации нуждались 17% пациентов в группе ТМС+ИОК против 14% больных в группе ИОК.

Осложнения в группе ТМС+ИОК наблюдались у 3% пациентов против 9% в группе ИОК [3]. Исследование показало, что улучшение результатов вызвано не изменениями в уходе за пациентами или сдвигом парадигмы в сторону более агрессивной резекции, а именно дополнительными данными, полученными при проведении ТМС. Несмотря на значительные достижения в области нейровизуализации и наличие чувствительных микроскопов, зрительный контроль часто недостаточен для разграничения нормальной и пораженной ткани, особенно в случаях нарушенной анатомии и инфильтративных изменений. Сегодня функциональное картирование коры стало неотъемлемым компонентом безопасной резекции пораженных участков, находящихся в непосредственной близости к функционально значимым зонам. Добавление предоперационной ТМС позволяет существенно улучшить результаты терапии за счет увеличения степени резекции без угрозы для безопасности пациента или долгосрочных функциональных результатов [3].

Миниинвазивные операции

Разработаны многочисленные хирургические доступы для проведения операций в критичных зонах ГМ, в том числе глубокой лобной области, у основания черепа. Эволюция разработанных доступов от лобного к птериональному и далее к надглазничному доступу типа «замочной скважины» является отражением технического прогресса (внедрения операционного микроскопа и эндоскопа) и желанием минимизировать травму.

Отход от традиционных больших операций на черепе имеет несколько преимуществ, включая меньшее нарушение нормальной анатомии с удалением кости, небольшие разрезы, меньшее число манипуляций с мозговым веществом, быстрое восстановление, снижение риска осложнений. Через «замочную скважину» можно выполнять широкий спектр нейрохирургических операций, в том числе онкологических. Такая операция может быть выполнена через ноздрю (эндоназальный доступ), через разрез на бровях (супраорбитальный доступ), через разрез за ухом (ретросигмовидный доступ), в любой точке черепа, удобной для удаления глубоко расположенных опухолей. К настоящему времени накоплено много сравнительных данных о влиянии доступа на риск осложнений. Показано, что при использовании в соответствующих клинических условиях минимально инвазивные доступы обеспечивают такую же эффективность, как инвазивные [1].

Традиционный подход к терапии опухолей, локализирующихся в глубинных структурах ГМ, – транскортикальная или транскаллезная резекция. Хотя первый вариант не уменьшает опухолевую нагрузку, второй более агрессивен и связан с большим риском повреждения нормальных структур. В противоположность этому, парафасцикулярный доступ через борозды ГМ минимизирует травматизацию мозга; трубчатый ретрактор может быть точно размещен с помощью нейронавигации. В небольших клинических исследованиях этот подход продемонстрировал безопасность и эффективность. Так, проведен ретроспективный анализ данных 20 пациентов из 5 медицинских центров, которые перенесли миниинвазивную резекцию опухоли через борозды ГМ парафасцикулярным доступом. Опухоли локализировались в боковом и третьем желудочке и перивентрикулярной области. Среднее расстояние от поверхности коры составило 4,37 см, диаметр трубчатого ретрактора – 13,5 мм.

Тотальная резекция проведена у 17 больных по поводу коллоидной кисты, субэпендимомы, глиомы, метастазирования и др. Три пациента испытывали транзиторную потерю памяти и гемипарез. Последующее наблюдение длилось от 6 до 27 мес (в среднем 12 мес).

Исследователи заключили, что этот метод является безопасным и эффективным в лечении внутрижелудочковых и перивентрикулярных поражений, применение трубчатого ретрактора минимизирует травму ГМ. Заболеваемость, связанная с хирургическим вмешательством, минимальна и часто носит временный характер. Данный метод позволяет провести резекцию в полном объеме; частичная резекция выполняется, когда новообразование включает в себя жизненно важные структуры [4].

Интраоперационная флуоресцентная диагностика как метод персонализации резекции опухоли

Внедрение флюоресцентной навигации позволяет увеличить радикальность удаления опухоли. Наиболее изученный препарат для интраоперационной флуоресцентной диагностики (ФД) – 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК). По результатам рандомизированного исследования (n=322), интраоперационное проведение ФД увеличило количество полных резекций в сравнении с контрольной группой (с 36 до 65%) и показатель 6-месячной выживаемости без прогрессирования (с 21,1 до 41% соответственно). Однако использование 5-АЛК ограничено применением при высокозлокачественных опухолях, обладающих повышенным метаболизмом 5-АЛК. С 2007 г. 5-АЛК одобрена в Европе, в США интраоперационное ее использование проходит фазу клинических испытаний [1].

В качестве перспективного рассматривается новый тип флуорофора – «квантовые точки». Квантовая точка представляет собой нанокристалл (5-20 нм) из полупроводникового материала, который действует как традиционный флуорофор, но по иному механизму. Излучаемая длина волны зависит от размера кристалла. Преимуществом квантовых точек является более длительный период активности, чем у классических флуорофоров. Квантовые точки можно вводить как самостоятельно, так и с прикрепленными распознающими молекулами (антитела, олигонуклеотиды). Наличие распознающих молекул на поверхности нанокристаллов позволяет реализовать адресное связывание. Сегодня активно изучается комбинация трансферрина с нанокристаллами, которая даст возможность выявить клетки глиобластомы с рецепторами трансферрина на них.

В зависимости от размера нанокристаллы по-разному проникают сквозь биологические мембраны, а поскольку размер определяет цвет флуоресценции, разные области объекта могут быть окрашены также по-разному. Излучение многих флуорофоров находится за пределами видимой области спектра, поэтому технологии наложения изображений нуждаются в существенном улучшении. Кроме того, флуорофоры в использовании все еще требуют более чувствительных детекторов – так, визуализация с помощью импульсного света позволяет добиться более высокой чувствительности при нормальной освещенности операционной [5].

Повышение проницаемости ГЭБ и эффективность химиотерапии

Быстрое развитие стереотаксического направления привело к внедрению терапии фокусированным ультразвуком под контролем магнитного резонанса (ФУКМР). Эта технология может быть модифицирована для применения при тепловой абляции, ультразвуковом тромболизисе, оказании влияния на проницаемость ГЭБ. Метод подразумевает доставку пучков сфокусированной ультразвуковой энергии с максимальной точностью, которая стимулирует и/или уничтожает определенные области мозга в режиме реального времени.

Прицельное воздействие фокусированного ультразвука высокой интенсивности с умеренным повышением температуры позволяет изменить микросреду ГЭБ и повысить его проницаемость, в частности для химиопрепаратов. Повысить эффективность этой методики может введение в системный кровоток микропузырьков газа, которые воздействуют на ГЭБ со стороны внутрисосудистого пространства. Под действием ультразвука микропузырьки сжимаются и расширяются, что вызывает ударные волны, которые нарушают структуру и повышают проницаемость ГЭБ на определенное время.

Транспорт через ГЭБ (после воздействия с ультразвуком в комбинации с микропузырьками) осуществляется парацеллюлярно и трансцеллюлярно через открытые плотные контакты поврежденного эндотелия.

Важно, что метод ФУКМР позволяет проконтролировать температурные изменения при проведении МРТ. Независимо от интенсивности энергии и количества процедур, разрушительное воздействие на ГЭБ носит временный и обратимый характер, поскольку не повреждаются нервные клетки; оно не вызывает внутримозгового кровоизлияния и обеспечивает безопасную доставку соединений разных размеров, включая антитела, наночастицы (NPS), липосомы и вирусные носители, к труднодоступным и функционально значимым зонам мозга.

Интенсивность ультразвука, необходимая для открытия ГЭБ, может варьироваться для разных пациентов. Длительность повышенной проницаемости ГЭБ может меняться от 30 мин до 72 ч в зависимости от акустических параметров (частота, длительность импульсов, размер микропузырьков).

Дальнейшие исследования будут направлены на определение порога диапазонов, при которых может возникать кавитация и повреждение сосудов. В целом дальнейшее развитие этого метода позволит увеличить эффективность терапии у онкологических пациентов [6].

Литература

1. Robert C., Rennert D.R. et al. Future directions of operative neuro-oncology, Journal of NeuroOncology, November 2016.

2. Patel P., Patel N.V., Danish S.F., Intracranial MR-guided laser-induced thermal therapy: single-center experience with the Visualase thermal therapy system, Neurosurg, 2016

3. Picht T., Frey D. et al. Presurgical navigated TMS motor cortex mapping improves outcome in glioblastoma surgery: a controlled observational study, Journal of Neuro-Oncology, February 2016.

4. Eliyas J.K., Glynn R., Kulwin C.G. et al. Minimally Invasive Transsulcal Resection of Intraventricular and Periventricular Lesions Through a Tubular Retractor System: Multicentric Experience and Results, World Neurosur, 2016.

5. Belykh E., Martirosyan N.L. et al. Intraoperative Fluorescence Imaging for Personalized Brain Tumor Resection: Current State and Future Directions, Front Surg, 2016.

6. Appelboom G., Detappe A. et al. Stereotactic modulation of blood-brain barrier permeability to enhance drug delivery, Journal of Neuro-Oncology, 2016.

Подготовила Екатерина Марушко