И. Л. Халиф, М. В. Шапина, ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А. Н. Рыжих» Минздрава РФ, Москва, Российская Федерация

Цель обзора. Ознакомить с данными литературы, касающимися применения ведолизумаба при воспалительных заболеваниях кишечника.

Основные положения. Ведолизумаб представляет собой гуманизированные антитела класса IgG1 к α4β7-интегринам, механизм действия которых приводит к снижению миграции лейкоцитов в ткани кишечника, препятствуя тем самым развитию патологического воспаления. Исследование GEMINI‑1 при язвенном колите продемонстрировало эффективность препарата в индукции ремиссии (клинический ответ у 47,1% больных, клиническая ремиссия у 16,9% и эндоскопическая ремиссия у 40,9% на 6-й неделе) и в поддержании ремиссии (клиническая ремиссия к 52-й неделе при введении препарата каждые 4 недели — 44,8%). Аналогичная эффективность показана для болезни Крона в исследовании GEMINI‑2 в индукции ремиссии (клинический ответ у 31,4% пациентов, клиническая ремиссия у 14,5%) и поддержании ремиссии (клиническая ремиссия к 52-й неделе при введении препарата каждые 4 недели — 39%). Полученные в клинических испытаниях результаты подтверждены данными реальной клинической практики в разных странах. Исследования профиля безопасности выявили низкую системную иммуносупрессию за счет специфики механизма действия препарата. Кроме того, в связи с селективностью к α4β7 гетеродимеру интегрина ведолизумаб обеспечивает избирательную блокаду миграции лейкоцитов в кишечник, не влияя на центральную нервную систему, поэтому не установлен риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Заключение. В проведенных клинических исследованиях продемонстрировано, что ведолизумаб является эффективным и безопасным в лечении пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.

Ключевые слова: ведолизумаб, язвенный колит, болезнь Крона, антитела к α4β7-интегринам.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — группа хронических аутоиммунных заболеваний, поражающих желудочно-кишечный тракт; включает в себя язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), этиология которых на сегодняшний день не до конца установлена. Язвенный колит поражает только толстую кишку и характеризуется возникновением диареи с примесью крови, ложными позывами на дефекацию и общей слабостью [1]. Болезнь Крона обычно поражает подвздошную и толстую кишку, проявляется болью в животе, лихорадкой, диареей, общей слабостью, истощенностью, формированием свищей и стриктур [2].

Базовой терапией для большинства пациентов с ЯК являются производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) [2, 3]. Несмотря на то, что эти препараты могут быть эффективны и имеют мало побочных действий [4], многие больные не отвечают на данную терапию и им требуются глюкокортикостероиды (ГКС) [5]. Пациенты с БК чаще всего нуждаются в лечении иммуносупрессорами — азатиоприном, 6-меркаптопурином, метотрексатом [6, 7].

Стероидная терапия, несмотря на свою эффективность, часто вызывает нежелательные явления [8] и не должна применяться для поддержания ремиссии [9–11]. Прием иммуносупрессоров сопряжен с риском развития инфекций [12], повышенным риском образования лимфом [13, 14] и супрессией костного мозга [15, 16]. Препараты, содержащие антитела, направленные против фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), такие как инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб пэгол, демонстрируют хорошее действие при ВЗК и являются эффективными в индукции и поддержании ремиссии [17–20]. Однако эти препараты также не у всех пациентов позволяют достичь хороших и стойких результатов. Соответственно приоритетным представляется поиск альтернативных средств.

Одной из возможностей является подавление миграции лейкоцитов в воспаленные ткани кишечника посредством блокирования молекул адгезии [21].

В настоящее время в арсенале врачей появился новый препарат Энтивио® (ведолизумаб), представляющий собой гуманизированные моноклональные антитела IgG1, которые селективно связываются с α4β7-интегрином, блокируя таким образом миграцию лейкоцитов и препятствуя развитию воспалительного процесса в кишечнике. ЭнтивиоR был одобрен для лечения язвенного колита и болезни Крона в США и странах Евросоюза в 2014 г., в России – в 2016 г [22].

Ведолизумаб показан пациентам со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом и болезнью Крона с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (снижением эффективности) или непереносимостью одного либо нескольких препаратов стандартной терапии, а также пациентам с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНО-α [22]. Противопоказаниями являются детский возраст (до 18 лет), гиперчувствительность к препарату или его компонентам, активная форма тяжелых инфекционных заболеваний (туберкулез, сепсис, цитомегаловирусная инфекция, листериоз и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия– ПМЛ) [23].

Механизм действия ведолизумаба

Интегрины — это молекулы адгезии на поверхности клеток, представляющие собой гетеродимерную молекулу из одной α-субъединицы и одной β-субъединицы, которые участвуют в сложном процессе миграции лейкоцитов за пределы сосудистого русла [23]. Функция интегринов заклю чается в механическом соединении клеток с эндотелием.

Ключевым лигандом для α4β7-интегрина, с наиболее высокой специфичностью и сродством, выступает молекула клеточной адгезии слизистой оболочки адрессин‑1 (MAdCAM‑1), которая экспрессируется на эндотелии венул собственной пластинки слизистой оболочки тонкой и толстой кишки и пейеровых бляшках [24]. Эндотелиальная экспрессия MAdCAM‑1 запускается различными стимулами, включая ФНО-α. В слизистой оболочке кишки пациентов с ЯК и БК выявляется повышенная экспрессия MAdCAM‑1 [25].

В ответ на специфический иммунный стимул взаимодействие α4β7-интегрина с MAdCAM‑1 способствует прочной адгезии циркулирующих α4β7+ клеток к эндотелию сосудов и последующей миграции α4β7+ клеток в слизистые оболочки. При хронических заболеваниях, таких как ЯК и БК, этот процесс усилен и приводит к увеличению миграции активированных Т-лимфоцитов в кишку и патологическому воспалению. Поэтому блокада миграции α4β7+ клеток в слизистую кишки пациентов с ВЗК может быть потенциально эффективной терапевтической стратегией.

Ведолизумаб является биологическим препаратом с селективным воздействием на желудочно-кишечный тракт [26]. Он представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG1, которые специфически связываются с α4β7-интегрином и селективно препятствуют взаимодействию α4β7-интегрина с MAdCAM‑1, блокируя тем самым ключевой этап инфильтрации кишечника α4β7+ клетками [23, 27]. Ведолизумаб специфично распознает α4β7-гетеродимер, при этом не взаимодействует перекрестно с индивидуальными мономерными компонентами интегрина в отличие, например, от натализумаба, который распознает все α4-гетеродимеры [28, 29].

Другие описанные лиганды для α4β7-интегрина включают главный внеклеточный гликопротеин фибронектин. In vitro ведолизумаб препятствует связыванию α4β7+ клеток с фибронектином в таких же суб-наномолярных концентрациях, что и для препятствия связыванию с MAdCAM‑1 [30].

Значимость этих данных in vivo остается неясной из-за наличия множества других фибронектинсвязывающих молекул.

Эффективность ведолизумаба при ВЗК продемонстрирована в серии клинических испытаний, а также в мировой клинической практике.

Ведолизумаб в терапии язвенного колита

Эффективность и безопасность препарата в индукции и поддержании ремиссии ЯК показаны в исследовании III фазы GEMINI‑1 [31].

GEMINI‑1 представляет собой два интегрированных рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследования по применению ведолизумаба у пациентов с активным среднетяжелым и тяжелым язвенным колитом. В исследование включались пациенты с индексом активности ЯК от 6 до 12 по шкале Мейо, эндоскопической составляющей не менее 2 баллов, левосторонним или тотальным поражением, неэффективностью ГКС, иммуносупрессоров или препаратов ингибиторов ФНО-α. Больные могли принимать параллельно 5-АСК, преднизолон до 30 мг или иммуносупрессоры в постоянной дозе.

В исследовании индукционной терапии 374 пациента (когорта 1) получали ведолизумаб в дозе 300 мг или плацебо внутривенно в 1-й и 15-й день исследования, а 521 больной (когорта 2) — открытую терапию ведолизумабом в те же сроки, при этом влияние на течение болезни оценивалось на 6-й неделе. Предшествующее лечение ингибиторами ФНО-α было неэффективным приблизительно у 40% пациентов.

В исследование поддерживающей терапии было включено 373 больных. Пациентов из двух когорт, ответивших на лечение ведолизумабом к 6-й неделе, рандомизировали в соотношении 1:1:1 в группы: ведолизумаб 300 мг внутривенно каждые 8 недель (визиты осуществлялись каждые 4 недели, каждое второе введение — плацебо, чтобы обеспечить слепое исследование); ведолизумаб 300 мг внутривенно каждые 4 недели или плацебо в течение 52 недель. Лица, не ответившие на индукцию на 6-й неделе, далее получали ведолизумаб 300 мг каждые 4 недели на протяжении 52 недель. Пациенты из когорты 1, получавшие на этапе индукции плацебо, продолжали принимать его в течение всего дальнейшего периода до окончания исследования.

Первичной конечной точкой в исследовании индукционной терапии был клинический ответ на 6-й неделе, определявшийся как снижение индекса активности минимум на 3 балла по шкале Мейо и по меньшей мере на 30% от исходного уровня, с сопутствующим снижением показателя по подшкале ректального кровотечения как минимум на 1 балл или до абсолютного показателя 0 или 1 по подшкале ректального кровотечения. Вторичными конечными точками были клиническая ремиссия на 6-й неделе и заживление слизистой оболочки (эндоскопическая активность 0–1 по шкале Мейо).

Первичной конечной точкой в исследовании поддерживающей терапии была клиническая ремиссия на 52-й неделе (определялась как показатель по шкале Мейо ≤2 и показатель не более 1 по каждой из отдельных подшкал). Вторичными конечными точками были длительный клинический ответ (сохранявшийся на 6-й и 52-й неделях), длительная клиническая ремиссия (сохранявшаяся на 6-й и 52-й неделях), заживление слизистой на 52-й неделе и бесстероидная ремиссия на 52-й неделе у пациентов, получавших ГКС на момент начала исследования. Оценивалось также качество жизни.

На 6-й неделе получены статистически значимые отличия между группой ведолизумаба и плацебо по частоте клинического ответа, клинической и эндоскопической ремиссии (рис. 1). На фоне поддерживающей терапии различий между разными схемами введения препарата (каждые 8 или каждые 4 недели) не выявлено. Однако имеются существенные отличия при сравнении групп ведолизумаба с плацебо на 52-й неделе (р<0,001, рис. 2). На 52-й неделе в группе пациентов, получавших поддерживающую терапию ведолизумабом каждые 8 недель и каждые 4 недели, у 56,6 и 52% соответственно наблюдался длительный клинический ответ (определялся как наличие ответа и на 6-й, и на 52-й неделе), в группе плацебо этот показатель составил 23,8% (р<0,001 по сравнению с плацебо), длительная клиническая ремиссия была у 20,5 и 24% соответственно, в группе плацебо — 8,7% (р=0,008 и р<0,001 по сравнению с плацебо), заживление слизистой оболочки зарегистрировано у 51,6 и 56%, а в группе плацебо — у 19,8% (р<0,001 по сравнению с плацебо). В течение 52 недель поддерживающей терапии применение препарата позволило достичь бесстероидной ремиссии у 31,4% пациентов, получавших ведолизумаб каждые 8 недель, и у 45,2% больных, получавших его каждые 4 недели, по сравнению с 13,9% в группе плацебо [32].

Сопутствующий прием ГКС, иммуносупрессоров или предшествовавший прием препаратов ингибиторов ФНО-α не влиял на эффективность ведолизумаба.

Таким образом, в исследовании GEMINI‑1 была показана эффективность ведолизумаба в отношении как индукции, так и поддержания ответа и ремиссии у пациентов с язвенным колитом. У многих больных исходное течение заболевания характеризовалось рефрактерностью к другим методам терапии; применение ингибиторов ФНО-α было неэффективным приблизительно у 40% включенных в исследование пациентов, причем во многих случаях не отмечено ответа на лечение. По всем заранее выбранным первичным и вторичным конечным точкам в исследовании GEMINI‑1 было показано преимущество ведолизумаба по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Особое значение имеет преимущество терапии ведолизумабом в отношении ремиссии без применения ГКС.

Эффективность ведолизумаба при болезни Крона

В исследование III фазы GEMINI‑2 [32] включались пациенты с индексом активности болезни Крона (ИАБК) от 220 до 450 и одним из следующих критериев: С-реактивный белок (СРБ) >2,87 мг/л или по данным эндоскопического обследования ≥3 крупных язвенных дефектов, или ≥10 афтозных язв, либо уровень фекального кальпротектина >250 мкг/г в сочетании с подтвержденным наличием язв по результатам компьютерной томографии или магнитно-резонансной энтерографии, рентгенологического исследования тонкой кишки, или показателям капсульной эндоскопии. В изучавшуюся группу входили лица, не ответившие на прием или с нежелательными последствиями на один из следующих препаратов: ГКС, иммуносупрессоры (азатиоприн, меркаптопурин или метотрексат), или ингибиторы ФНО-α.

До начала участия в исследовании в общей популяции пациентов у 57,8% ранее была отмечена неэффективность антагонистов ФНО-α, причем в 35,7% случаев — неэффективность терапии двумя и более ингибиторами ФНО-α в анамнезе. Популяция пациентов с таким рефрактерным заболеванием в предыдущих исследованиях ингибиторов ФНО-α не изучалась. Допускался сопутствующий прием ГКС (преднизолон в дозе ≤30 мг/сут), 5-АСК, иммуносупрессоров или антибиотиков в постоянной дозе.

Дизайн данного исследования был аналогичным изучению ведолизумаба при ЯК (GEMINI‑1).

В исследовании индукционной терапии 368 пациентов были рандомизированы для лечения ведолизумабом 300 мг или плацебо на 0 и 2-й неделях (когорта 1); 747 человек получали открытое лечение ведолизумабом 300 мг на 0 и 2-й неделях (когорта 2). Оценивали две первичные конечные точки — клиническую ремиссию и клинический ответ (снижение ИАБК на 100 и более баллов) на 6-й неделе. Для поддержания общей доли ошибки I ряда на уровне значимости 5% использовали комбинацию метода Хохберга и последовательной проверки гипотез. Если значение р для одной из двух первичных конечных точек было больше 0,05, считали, что другой показатель р свидетельствует о статистической значимости только в случае, когда он был равен или ниже 0,025. Вторичной конечной точкой было среднее снижение уровня СРБ на 6-й неделе.

В исследовании поддерживающей терапии 461 пациент с ответом на лечение ведолизумабом на 6-й неделе был рандомизирован для получения плацебо или ведолизумаба 300 мг каждые 8 или 4 недели до 52-й недели. Первичной конечной точкой была частота клинической ремиссии (ИАБК ≤150) на 52-й неделе, а вторичными конечными точками — клинический ответ (снижение ИАБК на 100 и более баллов), бесстероидная ремиссия и длительная клиническая ремиссия (на протяжении ≥80% исследовательских визитов, включая последний визит) на 52-й неделе.

На этапе индукции статистически значимые отличия между группой ведолизумаба и плацебо получены при оценке клинической ремиссии на 6-й неделе (рис. 3). На 52-й неделе результаты в группах ведолизумаба были выше, чем в группе плацебо (рис. 4). В то же время эффективность ведолизумаба в группах была сопоставима. В анализе вторичных конечных точек на 52-й неделе доля пациентов, у которых отмечалось снижение ИАБК на 100 и более баллов, была значительно больше в группах, получавших ведолизумаб каждые 8 недель и каждые 4 недели, чем в группе получавших плацебо (43,5, 45,5 и 30,1% соответственно; p<0,05). Ремиссия без ГКС достоверно чаще наблюдалась у больных на поддерживающей терапии ведолизумабом по сравнению с плацебо – 31,7% (ведолизумаб каждые 8 недель), 28,8% (ведолизумаб каждые 4 недели) и 15,9% (плацебо), р=0,02 и р=0,04 при сравнении двух групп, получавших ведолизумаб, с плацебо.

Применение ведолизумаба в клинической практике

К настоящему времени уже накоплен значительный международный опыт применения ведолизумаба в реальной клинической практике. В ряде наблюдательных исследований, проведенных в европейских странах [33–37] и США [38–42], препарат показал эффективность в достижении таких параметров, как клинический ответ и ремиссия, в том числе бесстероидная, заживление слизистой оболочки, улучшение качества жизни при ВЗК и уменьшение частоты госпитализаций [34–43]. Клинические преимущества при применении ведолизумаба наблюдались как в популяции пациентов с ВЗК, ранее не получавших ингибиторы ФНО-α, так и у больных с предшествующей неудачей терапии ингибиторами ФНО-α, в том числе с первичным отсутствием ответа [34–43].

Значимыми являются данные по заживлению слизистой оболочки на фоне терапии ведолизумабом [40]. В клиническое исследование было включено 212 пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами болезни Крона, причем в 91% случаев в анамнезе была терапия ингибиторами ФНО-α (в том числе наблюдались отсутствие первичного ответа, потеря ответа, непереносимость). У 121 пациента анализировались результаты эндоскопии: общая частота заживления слизистой оболочки через 6 и 12 месяцев поддерживающей терапии ведолизумабом составила 21 и 67%, глубокой ремиссии (в сочетании с заживлением слизистой) – соответственно 14 и 29%. Заживление слизистой оболочки составляло в среднем 33 недели [40].

В Германии были проанализированы результаты терапии 115 больных активным язвенным колитом (частичный индекс Мейо >4) и 97 пациентов с активной БК (индекс Харвей–Брэдшоу >7) [38]. Согласно одобренной схеме применения, 300 мг препарата Энтивио® вводили внутривенно в первый день, затем в той же дозе через 2 недели и через 6 недель после первой инъекции и далее каждые 8 недель. Первичной конечной точкой было достижение клинической ремиссии на 14-й неделе (при ЯК — частичный индекс Мейо составлял ≤1, показатель по подшкале ректального кровотечения равнялся 0, при БК — индекс Харвей–Брэдшоу ≤4 балла). Ранее получали терапию ингибиторами ФНО-α 75,7% пациентов с ЯК и 98,4% с БК, кроме того, за предшествующий год зарегистрировано соответственно 27 и 34% случаев госпитализации. К 14-й неделе терапии ведолизумабом 23,5% пациентов с ЯК и 23,7% с БК достигли клинической ремиссии, 19,1 и 19,6% — бесстероидной ремисссии, у 57,4 и 60,8% зафиксирован клинический ответ. У большинства больных стало возможным отменить стероидную терапию после начала лечения ведолизумабом: 40,9% пациентов с ЯК и 27,6% с БК получали ГКС на неделе 0, соответственно 18,3 и 15,5% — на 14-й неделе (р<0,05). По данным анализа подгрупп больных, клинической ремиссии к 14-й неделе достигли 39,3% пациентов с ЯК и 60% с БК, ранее не получавших ингибиторы ФНО-α, с их применением в анамнезе — соответственно 18,5 и 21,7%.

Профиль безопасности ведолизумаба при язвенном колите и болезни Крона

Во всех приведенных исследованиях отмечалась низкая частота нежелательных явлений в большой популяции пациентов [32–44]. Как и в случае любого другого препарата, влияющего на иммунную систему, отдельный интерес представляет влияние на инфекционные риски. Специфичность взаимодействия α4β7-интегрина/MAdCAM в тканях позволяет предполагать меньшую системную иммуносупрессию, и действительно результаты, касающиеся безопасности препарата, подтверждают это [32, 33, 44].

Были проанализированы объединенные данные по показателям безопасности, полученные в 6 исследованиях на 2830 пролеченных пациентах, на которых приходится 4811 пациенто-лет экспозиции ведолизумаба [43]. В общей популяции частота возникновения всех инфекций, откорректированная по экспозиции, была ниже среди лиц, получавших ведолизумаб (63,5/100 пациентолет; 95% ДИ 59,6–67,3), чем в группе плацебо (82,9/100 пациенто-лет; 95% ДИ 68,3–97,5). Большинство инфекций были легкими или средней степени тяжести и отвечали на стандартную терапию на фоне продолжения применения ведолизумаба. Откорректированная по экспозиции частота серьезных инфекций была одинаковой в группах ведолизумаба и плацебо [44]. Частота желудочно-кишечных нежелательных явлений в общей популяции, откорректированная по экспозиции, была почти в 2 раза выше при применении плацебо (114,5/100 пациенто-лет; 95% ДИ 95,8–133,1), чем ведолизумаба (59,8/100 пациенто-лет; 95% ДИ 56,2–63,4). Свищи у пациентов с БК возникали реже при использовании ведолизумаба (4,6/100 пациенто-лет; 95% ДИ 3,8–5,5), чем плацебо (10,0/100 пациенто-лет; 95% ДИ 4,5–15,5) [44].

О серьезных инфекциях, включая клостридиальные, сепсис, туберкулез и листериодный менингит, сообщалось с частотой ≤0,6%. Из 4 случаев туберкулеза в 3 диагностирован легочный туберкулез (один пациент с ЯК и 2 с БК), эти пациенты, включенные в исследование после скрининга на туберкулез, получали при этом иммуносупрессивную терапию. Все случаи расценены как первичная инфекция без внелегочных проявлений. Кроме того, был диагностирован латентный туберкулез у одного пациента с БК, который ранее получал иммуносупрессоры. Все больные активным туберкулезом зарегистрированы в гиперэндемичных регионах [44].

Относительная ограниченность распределения MAdCAM‑1 снижает влияние ведолизумаба на миграцию лейкоцитов в других тканях. Этот факт имеет принципиальное значение в связи с тем, что ранее апробированный препарат натализумаб — антиα4-интегрин — вызывал прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. α4 является субъединицей не только α4β7-интегрина, но и α4β1-интегрина. Молекула клеточной адгезии сосудов 1 (VCAM‑1) — лиганд α4β1-интегрина – экспрессируется во многих тканях и играет ключевую роль в миграции лейкоцитов в центральную нервную систему (ЦНС). Ведолизумаб не блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с VCAM‑1 и, по данным исследований, не влияет на иммунный контроль и воспаление в ЦНС. Более широкий спектр действия натализумаба способствовал его исследованию для лечения как БК, так и рассеянного склероза (РС). При этом с 2005 по 2014 г. на фоне приема натализумаба было зарегистрировано 430 случаев ПМЛ [44].

ПМЛ на фоне лечения натализумабом возникает в результате потери контроля ЦНС над реактивацией вируса Джона Каннингема путем α4β1-опосредованной блокады лимфоцитарной инфильтрации [45, 46]. Так как ведолизумаб обладает селективностью к α4β7-гетеродимеру интегрина, он обеспечивает избирательную блокаду миграции лейкоцитов в кишечник по сравнению с натализумабом, что существенно, вплоть до отсутствия, снижает риск развития ПМЛ на фоне лечения ведолизумабом. В процессе исследований и при последующем наблюдении за 3000 пациентов, из которых примерно ⅓ получали ведолизумаб более 2 лет, не выявлено ни одного случая ПМЛ на фоне терапии ведолизумабом [44, 47], тогда как при применении натализумаба у больных РС частота ее возникновения составляла 1 случай на 500 пациентов [48].

Доступные на настоящий момент данные по безопасности не предполагают повышенного риска малигнизации на фоне терапии ведолизумабом, однако число наблюдений и их длительность недостаточны. Частота возникновения составляла 0,66 на 1000 пациенто-лет, что не превышает таковую в популяции пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами ВЗК [44]. Как и для других биологических препаратов требуется дальнейшее длительное наблюдение за бόльшим числом больных.

Антитела к ведолизумабу были обнаружены в ходе исследований GEMINI‑1 и GEMINI‑2 у 56 из 1434 пациентов (4%), постоянно получавших его в течение до 52 недель [32, 33, 44].

В исследованиях III фазы инфузионные реакции на ведолизумаб и плацебо возникли соответственно у 28 (5%) и 1 (<1%) больных ЯК и у 33 (4%) и 8 (5%) пациентов с БК [32, 33, 44]. Большинство инфузионных реакций были легкими или умеренными по интенсивности и, как правило, купировались самостоятельно или в результате минимального вмешательства после инфузии.

Заключение

Результаты исследований показывают, что селективная блокада миграции Т-лимфоцитов при помощи ведолизумаба является эффективным лечением среднетяжелого и тяжелого язвенного колита и болезни Крона. Пациенты с ЯК, получавшие препарат, чаще достигали ремиссии по сравнению с плацебо [32]. Эти данные значимы как статистически, так и клинически. Эндоскопическая ремиссия, положительная эндоскопическая динамика, улучшение качества жизни также с большей частотой наблюдались в группе ведолизумаба по сравнению с плацебо [32].

Стоит отметить, что у многих пациентов, включенных в исследование, заболевание характеризовалось рефрактерностью к другим методам лечения [32]. Особое значение имеет преимущество назначения ведолизумаба в отношении ремиссии без применения ГКС. К настоящему времени ведолизумаб включен в ряд зарубежных рекомендаций по лечению язвенного колита, включая разработанный European Crohn′s and Colitis Organisation (ECCO) алгоритм терапии, согласно которому ведолизумаб может использоваться в качестве первого биологического препарата, эффективен он также у пациентов, у которых отсутствовала положительная реакция на прием ингибиторов ФНО-α [49].

Многие пациенты со среднетяжелой и тяжелой формами БК не отвечают на базовую терапию или при достижении ответа со временем ее результативность снижается или полностью утрачивается [50–52]. В исследованиях при БК ведолизумаб показал эффективность в индукции и поддержании ремиссии воспалительного процесса [33]. Кроме того, отмечено его положительное действие как у лиц, не получавших ингибиторы ФНО-α, так и у пациентов с неэффективностью биологической терапии.

В исследованиях показан благоприятный профиль безопасности препарата как при ЯК, так и при БК [44]. Схема лечения при этом одинакова [22]. Препарат применяется в виде внутривенной инфузии – 300 мг в течение 30 минут, затем в той же дозе через 2 недели и спустя 6 недель после первого введения и далее каждые 8 недель. Тем, у кого наблюдается клинический ответ, можно уменьшить дозу и/или отменить кортикостероиды в соответствии со стандартами лечения.

Если поддерживающая терапия была прервана и возникает необходимость возобновить лечение, следует использовать режим дозирования с интервалом в 4 недели [22]. В клинических исследованиях при повторном курсе терапии ведолизумабом восстановление эффективности препарата достигалось без выраженного увеличения частоты побочных явлений или инфузионных реакций.

Согласно инструкции по применению [22], в случае отсутствия терапевтического эффекта к 14-й неделе у больных ЯК следует рассмотреть вопрос о целесообразности дальнейшего лечения.

У пациентов с БК при отсутствии у них клинического ответа на терапию лечебный эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио® (300 мг) на 10-й неделе. Лицам, у которых отмечается клинический ответ на лечение, после 14-й недели продолжают вводить препарат с интервалом в 8 недель. При отсутствии признаков клинического ответа к 14-й неделе у пациентов с БК курс лечения следует прекратить. В случаях, когда при ЯК и БК наблюдается снижение клинического ответа на лечение, терапевтический эффект может быть получен путем введения 300 мг препарата Энтивио® каждую 4-ю неделю [22].

С учетом имеющихся данных об эффективности и благоприятном профиле переносимости ведолизумаб может стать препаратом первой линии из средств биологической терапии у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами язвенного колита и болезни Крона, с неадекватным ответом или неэффективностью одного или нескольких препаратов стандартной терапии, а также у лиц с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНО-α [22, 50, 53].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Халиф Игорь Львович – профессор ФГБУ «ГНЦК им. А. Н. Рыжих» Минздрава России. Контактная информация: [email protected]; Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2

Литература

1. Podolsky D. K. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002;347:417-29.

2. Gisbert J. P., Gomollon F., Mate J., et al. Role of 5-aminosalicylic acid (5-ASA) in treatment of inflammatory bowel disease: a systematic review. Dig Dis Sci 2002;47:471-88.

3. Schroeder K. W., Tremaine W. J., Ilstrup D. M. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis: a randomized study. N Engl J Med 1987;317:1625-9.

4. Stein R. B., Hanauer S. B. Comparative tolerability of treatments for inflammatory bowel disease. Drug Saf 2000;23:429-48.

5. Jani N., Regueiro M. D. Medical therapy for ulcerative colitis. Gastroenterol Clin North Am 2002;31:147-66.

6. Akobeng A. K., Gardener E. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced remission in Crohn’s Disease. Cochrane Database Syst Rev 2005;1: CD003715.

7. Baumgart D. C., Sandborn W. J. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet 2007; 369:1641-57.

8. Yang Y.-X., Lichtenstein G. R. Corticosteroids in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002;97:803-23.

9. Irving P. M., Gearry R. B., Sparrow M. P., et al. Review article: appropriate use of corticosteroids in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:313-29.

10. Steinhart A. H., Ewe K., Griffiths A. M., et al. Corticosteroids for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2003;4: CD000301.

11. Sandborn W. J., Lofberg R., Feagan B. G., et al. Budesonide for maintenance of remission in patients with Crohn’s disease in medically induced remission: a predetermined pooled analysis of four randomized, doubleblind, placebo-controlled trials. Am J Gastroenterol 2005;100:1780-7.

12. Choi P. M., Targan S. R. Immunomodulator therapy in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1994; 39:1885-92.

13. Kwon J. H., Farrell R. J. The risk of lymphoma in the treatment of inflammatory bowel disease with immunosuppressive agents. Crit Rev Oncol Hematol 2005;56:169-78.

14. Kandiel A., Fraser A. G., Korelitz B. I., et al. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine. Gut 2005;54:1121-5.

15. Gionchetti P., Rizzello F., Habal F., et al. Standard treatment of ulcerative colitis. Dig Dis 2003;21:157-67.

16. Connell W. R., Kamm M. A., Ritchie J. K., et al. Bone marrow toxicity caused by azathioprine in inflammatory bowel disease: 27 years of experience. Gut 1993;34:1081-5.

17. Hanauer S. B., Feagan B. G., Lichtenstein G. R., et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002;359:1541-9.

18. Hanauer S. B., Sandborn W. J., Rutgeerts P., et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology 2006;130:323-333.

19. Colombel J. F., Sandborn W. J., Rutgeerts P., et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007;132:52-65.

20. Schreiber S., Rutgeerts P., Fedorak R. N., et al. A randomized, placebo-controlled trial of certolizumab pegol (CDP870) for treatment of Crohn’s disease. Gastroenterology 2005;129:807-18.

21. Von Andrian U. H., Engelhardt B. α4 Integrins as therapeutic targets in autoimmune disease. N Engl J Med 2003;348:68-72.

22. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Энтивио®.

23. Hogg N., Patzak I., Willenbrock F. The insider’s guide to leukocyte integrin signalling and function. Nat Rev Immunol 2011;11(6):416-26.

24. Briskin M., Winsor-Hines D., Shyjan A., et al. Human mucosal addressin cell adhesion molecule‑1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am J Pathol 1997; 151: 97-110.

25. Souza H. S., Elia C. C., Spencer J., et al. Expression of lymphocyte-endothelial receptor-ligand pairs, alpha4beta7/MAdCAM‑1 and OX40/OX40 ligand in the colon and jejunum of patients with inflammatory bowel disease. Gut 1999;45(6):856-63.

26. Briskin M., et al. Human mucosal addressin cell adhesion molecule‑1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am J Pathol 1997; 151:97-110.

27. Raine T. Vedolizumab for inflammatory bowel disease: Changing the game, or more of the same? United Eur Gastroenterol J 2014;2(5):333-44.

28. Sandborn W. J., Colombel J. F., Enns R., et al. Natalizumab induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2005;353:1912-25.

29. Targan S., Feagan B. G., Fedorak R. N., et al. Natalizumab for the treatment of active Crohn’s disease: results of the ENCORE trial. Gastroenterology 2007;132:1672-83.

30. Soler D., Chapman T., Yang L. L., et al. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-alpha4beta7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther 2009;330(3):864-75.

31. Feagan B. G., Rutgeerts P., Sands B. E., et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013;369(8):699-710.

32. Sandborn W. J., Feagan B. G., Rutgeerts P., et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013;369(8):711-21.

33. Amiot A., Grimaud J. C., Peyrin-Biroulet L., et al. Effectiveness and safety of vedolizumab induction therapy for patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; doi:10.1016/j.cgh.2016.02.016.

34. Amiot A., Peyrin-Biroulet L., Stefanescu C., et al. The French real-life experience of vedolizumab: efficacy and safety in ulcerative colitis: a prospective oberservational multicenter cohort study. Ueg J 2015;3 (Suppl. 1): A18, OP054.

35. Chaparro M., et al. Effectiveness and safety of vedolizumab for the induction of remission in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2016; 10(Suppl. 1):416-7. Abstract P624.

36. Hoog C., et al. Efficacy of vedolizumab in patients with inflammatory bowel disease and failure of anti-TNFantibodies. J Crohns Colitis 2016;10 (Suppl. 1): S310. Abstract P419.

37. Baumgart D. C., Atreya R., Bachmann O., et al. Vedolizumab for inflammatory bowel disease in clinical practice — experience for a prospective German registry. Ueg J 2015;3 (Suppl.1): A18, OP053.

38. Shelton E., Allegretti J. R., Stevens B., et al. Efficacy of vedolizumab as induction therapy in refractory IBD patients: a multicenter cohort. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(12):2879-85.

39. Dulai P. S., et al. The real-world effectiveness and safety of vedolizumab for moderate-severe Chrohn’s disease: results from the US VICTORY Consortium. Am J Gastroenterol advance online publication 14 June 2016; doi: 10.1038/ajg.2016.236.

40. Vivio E. E., Kaunur N., Gilbertsen J. J., et al. Vedolizumab effectiveness and safety over the first year of use in an IBD clinical practice. J Crohns Colitis 2016;10(4):402-9.

41. Reynolds M., et al. Hospitalisations and characteristics of patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease treated with vedolizumab in real-world clinical practice: results from a multicentre study. J Crohns Colitis 2016;10 (Suppl. 1): S214. Abstract P239.

42. Raluy M., et al. A real-world study of outcomes in biologic-naive patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis initiating vedolizumab. J Crohns Colitis 2016;10 (Suppl. 1): S238. Abstract P288.

43. Сolombel J.-F., Sands B. E., Rutgeerts P., et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut doi:10.1136/gutjnl‑2015-311079 (Epub Feb 18 2016).

44. Delbue S., Elia F., Carloni C., et al. JC virus urinary excretion and seroprevalence in natalizumabreated multiple sclerosis patients. J Neurovirol 2014.

45. Stuve O., Marra C. M., Bar-Or A., et al. Altered CD4+/CD8+ T-cell ratios in cerebrospinal fluid of natalizumabtreated patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 2006;63(10):1383-7.

46. Del Pilar Martin M., Cravens P. D., Winger R., et al. Decrease in the numbers of dendritic cells and CD4+ T cells in cerebral perivascular spaces due to natalizumab. Arch Neurol 2008;65(12):1596-603.

47. Milch C., Wyant T., Xu J., et al. Vedolizumab, a monoclonal antibody to the gut homing α4β7 integrin, does not affect cerebrospinal fluid T-lymphocyte immunophenotype. J Neuroimmunol. 2013;264(1-2):123-6.

48. Bloomgren G., et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Engl J Med. 2012:17;366(20):1870-80.

49. Электронное руководство ECCO по терапии ЯК. http://www.e-guide.ecco-ibd.eu/algorithms. Дата последнего обращения 28.06.2016. [Electronic guide on the treatment of UC. http://www.e-guide.ecco-ibd.eu/algorithms].

50. Schreiber S., Khaliq-Kareemi M., Lawrance I. C., et al. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s disease. N Engl J Med 2007;357:239-50. [Erratum, N Engl J Med 2007;357:1357].

51. Hanauer S. B., Feagan B. G., Lichtenstein G. R., et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomized trial. Lancet 2002;359:1541-9.

52. Pearson D. C., May G. R., Fick G. H., Sutherland L. R. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 1995;123:132-42.

53. Armuzzi A., et al. Expert consensus paper on the use of vedolizumab for the management of patients with moderate-to-severe inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis 2016;48:360-70.

Для цитирования:
Халиф И.Л., Шапина М.В. Эффективность ведолизумаба при воспалительных заболеваниях кишечника. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016; 26(6):92-100 DOI: 10.22416/1382-4376-2016-6-92-100

Оригинальная статья опубликована в «Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии» и находится в открытом доступе по лицензии CreativeCommonsAttributionLicenseCCBY-NC-ND 3.0