Рак шейки матки (РШМ) – одна из самых распространенных форм злокачественных новообразований у женщин, является сегодня важной медицинской и социальной проблемой во всем мире. Несмотря на введение скрининговых программ, миллионы женщин на планете (включая экономически развитые страны) все еще подвержены высокому риску развития РШМ.

Ежегодно в мире диагностируется свыше 500 тыс. новых случаев этой онкопатологии и около 288 тыс. женщин умирают. Согласно прогнозам ВОЗ, при сохранении текущей тенденции заболеваемости, в ближайшие 30 лет число новых случаев РШМ в год составит 1 млн.

В Казахстане только в 2015 году было выявлено 1826 женщин с РШМ, почти 13% из них имели распространенную и запущенную формы, а количество зарегистрированных летальных исходов в том же году составило 600.

24 апреля 2017 года в Алматы прошел обучающий семинар для акушеров-гинекологов на тему «Шейка матки, генитальные инфекции, гормоны. Особенности кольпоскопии»  в рамках всероссийского образовательного проекта «Онкопатруль: Женщины разного возраста между онконебрежностью и онкофобией. Как не допустить рак?». Мастер-класс для казахстанских врачей провели ведущие специалисты Российской Ассоциации по генитальным инфекциям и неоплазии (РАГИН). Организатором мероприятия стало Представительство АО «Нижфарм» в Республике Казахстан.

С приветственным словом к аудитории выступил Талгат Капаевич КУДАЙБЕРГЕНОВ – директор по науке ИРМ, д. м. н., профессор, врач акушер-гинеколог высшей категории:

– Каждая вторая женщина репродуктивного возраста сталкивается с той или иной патологией половых органов. За последние 17 лет Казахстан добился значительных результатов по многим позициям: рождаемость возросла в 2 раза, в 1,5 раза уменьшилось число абортов, значительно снизилась материнская смертность и увеличилась средняя продолжительность жизни женщины. Однако ситуация с раком шейки матки в нашей стране, несмотря на внедрение скрининга, включающего цитологические исследования и кольпоскопию, а также проводимое лечение, по-прежнему оставляет желать лучшего. Ежедневно 2  женщины в Казахстане умирают от РШМ, а это очень высокий показатель.

Профессор поблагодарил присутствующих за их нелегкий труд и напомнил, что большая часть ответственности за здоровье женщины лежит именно на врачах-гинекологах.

С совместным докладом, освещающим основные проблемы диагностики РШМ, выступили Светлана Ивановна РОГОВСКАЯ – президент РАГИН, профессор кафедры АиГ ГБОУ ДПО РМАПО, главный научный сотрудник ФГБУ «Российский научный центр медицинской реабилитации и курортологии» МЗ России, д. м. н. (Москва) и Антонина Витальевна ЛЕДИНА – медицинский директор РАГИН, кафедра акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПКМР ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ, д. м. н. (Москва):

– Рак шейки матки развивается стадийно, он не может возникнуть одномоментно, без предварительных стадий CIN I, CIN II, CIN III, а значит, главная наша задача – на ранних этапах заболевания заметить патологические изменения шейки матки, принять своевременные меры и не допустить развития рака.

На сегодняшний день доказано, что в 99% случаев причиной неопластических изменений шейки матки и РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ).

Как и большинство вирусов, ВПЧ эпителиотропный, т. е. может проникать в глубокие слои эпителия. Триггерами в этом случае могут стать воспалительные и инфекционные заболевания урогенитального тракта, которые, как известно, поражают верхний слой эпителия, нарушая покрывающую его базальную мембрану.

Проникая в глубокие слои клеток, вирус начинает активно делиться, запуская раковый процесс. Поражение 1/3 пласта клеток соответствует цервикальной интраэпитеальной неоплазии 1 степени (CIN I), поражение 2/3 – CIN II, поражение всего пласта клеток – CIN III соответственно. Закончив процесс репликации в глубоких тканях ШМ, вирусные клетки снова выходят на поверхность.

Однако ВПЧ имеет одну особенность: довольно длительное время его клетки могут не оказывать иммунного воздействия на организм и не проникать под базальную мембрану, оставаясь в верхних слоях эпителия. И для гинеколога чрезвычайно важно увидеть патологию на этой стадии.

Основными методами диагностики РШМ в практике врача-гинеколога являются:

— ВПЧ-тест

— цитологическое исследование (Пап-тест)

— гистологическое исследование

— кольпоскопия

— оптические методы

— биомаркеры.

Биомаркеры больше в своей практике используют онкологи, в то время как все остальные методы диагностики должны проводиться гинекологом.

Основой скрининга является цитологическое исследование эксфолиативных мазков, взятых с поверхности шейки матки. Оно позволяет оценить клеточный состав эпителия и выявить наличие атипичных клеток. Результаты мазка (Пап-теста) определяют дальнейшую тактику ведения пациентки. От того, как взят цитологический мазок, зависит не только результат, но и лечение, и жизнь пациентки. Важно помнить, что чувствительность цитологического исследования составляет в среднем 60–80% (по данным разных авторов – 46–98%). Специфичность данного метода составляет 78–99%.

ВПЧ-тест обладает более высокой чувствительностью (88–100%), но менее высокой специфичностью (68–97%).

Оптико-электрическая диагностика – неинвазивный метод диагностики, основанный на фиксировании разницы в отражении низкоуровневых электрических и световых сигналов от нормального и аномально измененного эпителия ШМ.

Гистологическое исследование могло бы быть «золотым стандартом» диагностики заболеваний ШМ, однако его высокая стоимость, невозможность частого проведения, трудности с интерпретацией некоторых состояний и не всегда точный забор материала, к сожалению, ограничивают его использование. Эффективность гистологического исследования определяется адекватным забором материала.

Материал для гистологического исследования получают путем прицельной биопсии (под контролем кольпоскопа), кюретажа, эксцизии, ампутации ШМ или в результате более объемных операций. Каждая из указанных процедур проводится строго по показаниям.

Биопсия – прижизненное взятие небольшого объема ткани ШМ для микроскопического исследования. Проводится из участков экзоцервикса с наиболее измененным эпителием с целью уточнения морфологических критериев поражения. Бывает различная – точечная (прицельная) однократная, множественная точечная, эксцизионная, щипковая, петлевая, скальпелем, круговым скальпелем, ДВ – по показаниям. Однако современным методом забора материала является петлевая электроэксцизионная процедура.

И наконец, кольпоскопия – самый субъективный (поскольку требует от врача специфических знаний и навыков), но очень важный метод исследования. Если собрать лучших мировых кольпоскопистов и предложить обследовать одну и ту же шейку матки, то согласие между ними будет не более 40%. У каждого специалиста будут свое мнение и свое видение кольпоскопической картины.

Именно кольпоскопии была посвящена отдельная часть выступления российских специалистов, в которой они подробно раскрыли тему оценки кольпоскопической картины и ошибок, которые часто имеют место в практике акушера-гинеколога.

– В отличие от онкологов, главная задача которых – сохранить женщине жизнь любой ценой, гинекологи должны заботиться еще и о том, чтобы сохранить ее фертильность. А значит, к диагностике и лечению заболеваний шейки матки нужно подходить крайне бережно.

Что нового в кольпоскопии сегодня?

Забор материала для биопсии должен быть произведен со всей поверхности шейки и из цервикального канала, особенно из зоны трансформации со скрытой переходной зоной.  90% неопластических состояний исходят из зоны стыка плоского и цилиндрического эпителия и зоны трансформации, поэтому самым важным критерием оценки кольпоскопической картины является наличие или отсутствие визуализации зоны стыка эпителиев (удовлетворительная/неудовлетворительная или адекватная/неадекватная кольпоскопическая картина) и зоны трансформации. В этом случае возможно проведение точечной биопсии из самых измененных мест эпителия. Отсутствие визуализации стыка эпителиев является показанием для проведения эксцизионной петлевой биопсии.

Неудовлетворительной кольпоскопическая картина может быть также ввиду большого количества выделений, нависающих стенок влагалища и т. д.

Зоны трансформации (ЗТ) принято разделять на три типа в зависимости от соотношения экзо- и эндоцервикального компонента (рис. 1).

ЗТ типа 1 – полностью на экзоцервиксе, полностью визуализируется, любых размеров.

ЗТ типа 2 – не полностью на экзоцервиксе, имеет эндоцервикальный компонент, полностью визуализируется, любых размеров.

ЗТ типа 3 – не полностью визуализируется, не полностью на экзоцервиксе, имеет большой эндоцервикальный компонент, любых размеров.

В настоящее время в гинекологии используется новая классификация кольпоскопических терминов, предложенная Номенклатурным комитетом Международной федерации по кольпоскопии и патологии шейки матки (International Colposcopic Nomenclature International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy  – IFCPC), которая была одобрена в ходе 14-го Всемирного конгресса IFCPC  в июле 2011 года в Рио-де-Жанейро (Бразилия) (табл. 1).

Следует помнить, что только опытные кольпоскописты могут позволить себе в определенных ситуациях избежать биопсии и базироваться на неинвазивных методах исследования. Начинающим кольпоскопистам рекомендуется проводить биопсию во всех неясных случаях и обязательно сопоставлять результаты кольпоскопии и гистологического исследования.

Чрезвычайно важным аспектом для проведения качественной кольпоскопии является своевременный и тщательный сбор анамнеза пациентки. Различные воздействия на ШМ в прошлом (прием препаратов, методы контрацепции, сексуальные предпочтения) могут влиять на состояние эпителия и сосудистой сети, затрудняя интерпретацию результатов.

При трактовке результатов необходимо учитывать наличие гинекологических заболеваний, ранее перенесенных ИППП, характер менструального цикла, длительность приема и характер контрацепции, проводилось ли ранее лечение, биопсия, ВПЧ-тест, Пап-тест и т. д. Также необходимо выяснить вредные привычки (в частности, курение) и профессиональную вредность пациентки.

Одним из наиболее распространенных, доступных и недорогих методов обследований шейки матки и влагалища является расширенная кольпоскопия. В ее основе лежат визуальное сканирование тканей под микроскопом, оценка реакций нормальных и патологически измененных тканей после обработки определенными медикаментозными средствами, уточнение характера тканей и сосудов при просмотре через фильтры.

Кольпоскопия может выявить лишь отклонение от нормы, однако это достаточное показание для биопсии, т. к. в подобных случаях окончательный ответ о наличии или отсутствии атипии может дать только гистологическое исследование.

Основными задачами кольпоскопии являются: изучение под микроскопом состояния эпителия ШМ, влагалища и вульвы; выявление локализации и границ очага поражения; отличие доброкачественных изменений от подозрительных в сторону злокачественности; прицельное взятие цитологических мазков и биопсии; проведение лечебных процедур под контролем кольпоскопа и контроль за ними; оценка динамики развития процесса при консервативном лечении.

Для эффективной оценки тканей при проведении кольпоскопии должны быть рассмотрены следующие критерии:

— цвет и поверхность эпителия

— состояние сосудистого рисунка

— локализация и характер стыка эпителиев

— размеры и характер образований

— наличие и форма желез

— реакция на раствор уксусной кислоты и раствор Люголя.

Цвет эпителия – это первое, на что нужно обратить внимание. Он зависит не только от толщины и оптической плотности эпителия, но и от состояния хромы, характера подлежащих сосудов и наличия/отсутствия воспалительного процесса. Многоклеточный плоский эпителий прозрачный, но ввиду подлежащих кровеносных сосудов в норме его цвет будет розовым, гомогенным. При атрофии (из-за просвечивающихся сосудов) тонкий эпителий будет выглядеть более розовым, цилиндрический эпителий в зоне эктопии – красным. При остром воспалительном процессе плоский эпителий будет интенсивно красным. Атипичный эпителий имеет сероватый цвет.

Состояние сосудистого рисунка. Сам плоский эпителий сосудов не содержит, они расположены в соединительной ткани непосредственно под плоским эпителием. В норме капиллярная сеть хорошо развита и разветвлена. Наличие разнокалиберных ветвящихся сосудов с плавной градацией, линных, анастамозирующих друг с другом, является нормой. После обработки раствором уксусной кислоты они сокращаются и кратковременно исчезают из вида. За счет спазма сосудов цвет эпителия бледнеет. Чем ниже степень зрелости эпителия, тем более неблагоприятно он выглядит при кольпоскопии.

Следует обращать внимание и на межкапиллярные расстояния. Чем крупнее сосуды, чем сильнее выражена их мозаичность, тем тяжелее степень тяжести поражения.

Дифференциальная диагностика атипичных сосудов при РШМ чрезвычайно сложна, поэтому, если при кольпоскопическом осмотре появилось подозрение, необходима биопсия.

Поверхность эпителия (рельеф) является важным кольпоскопическим критерием оценки состояния эпителия. В норме поверхность плоского эпителия гладкая и ровная, цилиндрического – ровная и бархатистая. При экзофитных формах рака, кератозах и папилломовирусной инфекции поверхность имеет определенные выпячивания. При хронических цервицитах поверхность экзоцервикса также становится неровной.

Стык эпителиев – место соединения плоского и цилиндрического либо цилиндрического и метапластического эпителиев – является крайне информативным критерием. От визуализации стыка будет зависеть удовлетворительность/неудовлетворительность кольпоскопической картины. В норме стык между плоским и цилиндрическим эпителиями у женщин репродуктивного возраста находится в области наружного зева, у молодых – на экзоцервиксе, у пожилых – внутри цервикального канала. При патологических процессах расположение стыка меняется. Он может смещаться в канал или на экзоцервикс.

Размеры аномального эпителия и характер (скорость расширения) поражений на ШМ при наблюдательной тактике ведения пациентки имеют прямую связь с вероятностью инвазии. Чем больше участок поражения и выше скорость изменения размеров, тем неблагоприятнее прогноз.

Оценка состояния желез. Кольпоскопическая оценка открытых и закрытых желез также является очень важным критерием.

Закрытые железы белесовато-желтоватого цвета полусферически выступают над окружающей тканью, на их поверхности выявляется равномерный сосудистый рисунок с радиально расположенными сосудами, идущими от периферии к центру.

Открытые железы определяются в виде темных точечных отверстий различной величины. Из-за давления секрета при внимательном кольпоскопическом осмотре можно наблюдать выделение слизи через отверстия.

Вокруг протоков часто наблюдается нежный светлый ободок метапластического плоского эпителия. Это признак нормы. Плотный валикообразный светлый ободок вокруг открытых желез расценивается как неблагоприятный признак атипии.

Проба с раствором уксусной кислоты является важным, решающим этапом кольпоскопического исследования. Уксусная кислота удаляет поверхностную слизь и делает более выраженными все образования на поверхности эпителия.

Процедура представляет собой обработку эпителия 3–5% раствором уксусной кислоты, в результате чего в течение 1–3 минут происходят отек эпителия, набухание клеток, сокращение подэпителиальных сосудов и анемизация тканей за счет межклеточной дегидратации. При кольпоскопическом исследовании эти действия проявляются изменением цвета – побелением разной интенсивности. Нормальные сосуды при обработке уксусной кислотой, как правило, кратковременно исчезают, атипичные — не изменяются, из-за отсутствия в них нормального мышечного слоя. При диспластических и карцитоматозных изменениях клетки эпителия становятся особенно уязвимыми, а мембрана в них измененной, поэтому реакция на уксусную кислоту будет более выраженной. Проба также позволяет точно дифференцировать плоский эпителий от цилиндрического, последний после пробы будет выглядеть как виноградные гроздья.

Появление белой локальной реакции на обработку раствором уксусной кислоты в кольпоскопии принято называть ацетобелым эпителием.

Ацетобелый эпителий считается наиболее важным кольпоскопическим признаком, поскольку является характерным для всех степеней CIN и позволяет заподозрить процесс на самых ранних стадиях развития.

Проба Шиллера (с 23% раствором Люголя) является обязательной в неясных случаях, перед биопсией или конизацией. При наличии нормального промежуточного слоя и физиологическом созревании клеток плоского эпителия реакция дает интенсивное окрашивание эпителия в коричневый цвет. Цилиндрический, метапластический, акантотический и атрофический эпителий, а также участки с локальным воспалением или ороговением окрашиваются слабо. Цвет измененной ткани может быть различным в зависимости от вида поражения, степени зрелости и ороговения тканей. В ряде случаев только с помощью пробы Шиллера можно отличить нормальный эпителий от атипичного. Появление четко ограниченного участка беловатого или желтоватого цвета на фоне темно-коричневой окраски окружающего эпителия принято называть йоднегативной зоной.

Границы и края поражений. Наличие четкой границы между нормальным плоским эпителием и аномальным участком говорит о неблагоприятной ситуации. Доброкачественные изменения имеют менее четкие, расплывчатые контуры. Кроме того, важно оценить и уровень эпителия на границе образования. Приподнятые, отслаивающиеся края на границе указывают на более тяжелую степень поражения. Наличие внутренних краев на фоне аномального эпителия повышает вероятность выявления интраэпителиального поражения (SIL*).

Однако качественная диагностика возможна только при отсутствии воспалительного процесса. Воспалительный процесс любого генеза может существенно затруднять интерпретацию кольпоскопической картины, маскировать реальные предраковые процессы или, наоборот, их имитировать, а значит, крайне важна тщательная подготовка к процедуре. Поэтому в арсенале врача-гинеколога всегда должно быть эффективное противовоспалительное и восстанавливающее средство (после воздействия на шейку матки).

Эффективным и распространенным препаратом этой группы является Депантол® (суппозитории вагинальные) на основе двух активных компонентов: антисептика – хлоргексидин и репаранта – декспантенол. В состав суппозиториев также входит смесь макроголов, воздействующих в отношении бактериальных пленок.

Хлоргексидин оптимизирует воспалительный процесс, декспантенол ускоряет клеточный обмен и способствует эпителизации после лечения. Препарат сохраняет лактофлору влагалища, оказывает противовоспалительное действие и улучшает регенерацию тканей, что очень важно в период восстановления после проведения лечения.

В 2014 году на базе кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» (Москва) было проведено рандомизированное плацебоконтролируемое исследование, доказавшее терапевтическую эффективность вагинальных суппозиториев Депантол®. В исследование были включены пациентки с симптомами цервицита на фоне эктопии шейки матки в возрасте от 18 до 50 лет. Анализ результатов спустя 6 и 13 месяцев показал, что терапия хронического цервицита, протекающего на фоне эктопии и незрелой метаплазии, препаратом Депантол® достоверно улучшает клиническую картину по данным кольпоскопии, цитологии, субъективных жалоб по сравнению с тактикой пассивного наблюдения.

Спектр применения Депантола® достаточно широк. Препарат может применяться при атрофических вагинитах, в послеродовом периоде, в послеоперационном периоде, при эктопии ШМ, истинных эрозиях и пр.

Тактика ведения женщин с эктопией ШМ

Если раньше эрозию (эктопию) ШМ лечили преимущественно аблацией, то сегодня гинекологи во всем мире больше склоняются к наблюдательной тактике ведения молодых женщин с эктопией. Потому что в 47–56% при LSIL* происходит регрессия процесса. Вирус реминируется из организма, и отсутствует необходимость в проведении деструктивного лечения. В связи с этим мы получаем гораздо меньше осложнений в процессе вынашивания беременности.

Тактика ведения женщин с CIN

Тактика лечения при CIN I, CIN II, CIN III различная, зависит от типа зоны трансформации.

При CIN I (LSIL) предпочтительно – тщательный цитологический контроль, в последующем возможно кольпоскопическое наблюдение без активного лечения. Длительность наблюдения может составлять до 18 месяцев, при условии, что женщине меньше 35 лет и есть возможность регулярного проведения цитологического и кольпоскопического обследования. Активное лечение рекомендуется при неудовлетворительной кольпоскопической картине. Если после 18 месяцев наблюдения женщины с CIN I и ВПЧ-инфекцией не произошла регрессия, то целесообразно перейти к деструктивному лечению.

Если отсутствует возможность регулярного проведения обследования женщины с  первым типом ЗТ, рекомендуется сразу приступать к деструктивному лечению. Объем лечения в этом случае должен быть достаточным, но не чрезмерным. Особые ситуации: беременность, период менопаузы, наличие воспалительного процесса.

При CIN II у женщин с первым типом ЗТ в современных мировых рекомендациях также показано наблюдение. По данным различных источников, в 65% случаев происходит регрессия. Наблюдательная тактика ведения с цитологическим и кольпоскопическим исследованиями при CIN II может применяться у беременных и молодых женщин при ЗТ первого типа и удовлетворительной кольпоскопической картине. Однако в нашей практике мы рекомендуем проводить аблацию (на глубину не менее 7 мм).

Пациенток с CIN II-III при достаточно большом поражении (HSIL) рекомендуется направлять на дальнейшее лечение к онкологу.

Тактика лечения женщин с цервицитом

Чаще всего этиология воспалительного процесса у женщин с цервицитом бывает не определена, поэтому рекомендуется тщательное обследование с целью выявления патогенов, вызывающих воспаление, для определения дальнейшей тактики ведения.

Кандидозный вульвовагинит – наиболее частая патология, которая встречается в клинической практике. Чаще всего возникает на фоне антибактериальной терапии. В мировой практике бывает вызван микоплазменной, хламидийной и гонорейной инфекциями. Стандартом лечения неосложненного кандидозного вульвовагинита являются препараты азолового ряда.

Препаратом выбора в нашей практике является Ливарол® (суппозитории вагинальные).

Ливарол® обладает широким спектром противогрибкового действия. Активное вещество – кетоконазол, производное имидазолдиоксолана. Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие как в отношении дрожжеподобных грибов (Pityrosporum spp., Candida spp.), так и дерматофитов (Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Trichophyton spp.). Так же действует на сопутствующую флору, проявляя активность в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Препарат хорошо проникает в ткани, имеет длительный период выведения и благоприятный профиль безопасности.

Проведение эмпирической терапии рекомендовано у всех женщин, при наличии воспалительного процесса, перед цитологическим исследованием. Среди множества средств для проведения эмпирической терапии выделяют Депантол®, Гексикон® и Ливарол® как препараты с доказанной эффективной активностью.

Бактериальный вагиноз – дисбактериоз влагалища (синоним: гарднереллез) – инфекционное невоспалительное заболевание, является одним из самых распространенных состояний у женщин. Обязательно нуждается в лечении, т. к. Gardnerella vaginalis (основной возбудитель заболевания) разрушает гелеобразный слой, покрывающий шейку матки, и облегчает проникновение клеток вируса ВПЧ в глубокие слои эпителия.

Предпочтительной тактикой лечения бактериального вагиноза является применение комбинации двух препаратов – Гексикон® (суппозитории вагинальные) + Фемилекс® (суппозитории вагинальные).

Входящий в состав Гексикона® хлоргексидин активен в отношении большинства возбудителей гинекологических инфекций и оказывает бережное воздействие на полезную микрофлору влагалища, что способствует ее скорейшему восстановлению после проведения лечения, а благодаря полиэтиленоксидной основе, которая очищает слизистую от выделений, препарат легко проникает в ткани, усиливая терапевтический эффект.

Фемилекс® содержит строгую лечебную дозировку молочной кислоты, которая в норме вырабатывается в женском организме лактобактериями. Молочная кислота создает оптимальную (кислую) среду обитания для нормальной микрофлоры и препятствует активному размножению болезнетворных микроорганизмов.

Предпочтительная схема лечения бактериального вагиноза:

1 этап – 10 дней. Фемилекс®, 1 супп./сут., утром (для закисления pH-среды влагалища и разрушения бактериальных пленок) + Гексикон®, 1 супп./сут. на ночь (для устранения возбудителей заболевания).

2 этап – 10 дней. Фемилекс®, 1 супп./сут. на ночь (для закрепления результата и профилактики рецидива инфекции).

Ранняя диагностика патологических изменений шейки матки, в частности рака шейки матки, является чрезвычайно важным аспектом, поскольку существенно увеличивает шансы на выживание и полное выздоровление женщины.

* В 2012 году была введена новая терминология — SIL  (Squamous Intraepithelial Lesion) – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение. Специалисты отказались от некорректного при данной патологии слова «неоплазия» и заменили его на «поражение». Степени тяжести процесса выделили всего две: легкая – LSIL и тяжелая – HSIL:

Low grade SIL (LSIL), что соответствует CIN I или дисплазии I
Hight grade SIL (HSIL), что соответствует CIN 
II-III или дисплазии II-III.                    В данной классификации CIN II и III объединены, так как требуют одинакового подхода к лечению, а различия в некоторых случаях достаточно субъективны и незначительны.

Подготовила Оксана ФИРОВА