J. Wang, H. Xu, P. Liu и соавт.

 Бронхит является широко распространенным заболеванием, которое вызывается бактериями Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а также вирусами. Три основных вида данной патологии включают острый бронхит (ОБ), хронический бронхит (ХБ) и обострение хронического бронхита (ОХБ). Пациентов, как правило, беспокоят такие симптомы, как кашель, свистящее дыхание, большое количество мокроты, хрипы. Также бронхит может спровоцировать появление отдаленных последствий – снижение функции легких и увеличение риска развития кардиоваскулярных заболеваний. Таким образом, уровень заболеваемости и тяжелые нарушения здоровья, вызванные бронхитом, представляют собой значительную проблему для современной системы здравоохранения.

Бронхит изучается на протяжении длительного времени. Различные группы лекарственных средств, включая муколитики и антибиотики, разрабатывались и применялись в схемах терапии. Однако антибиотики назначаются гораздо чаще, чем муколитики, как в клинических исследованиях, так и при бактериальном бронхите. Необходимо подчеркнуть, что в настоящее время антибиотикотерапия рассматривается в качестве ведущего направления в лечении ОХБ. Кроме того, антибиотики продемонстрировали превосходную эффективность в нивелировании основных симптомов заболевания по сравнению с другими группами препаратов.

Исследователи пытались определить для лечения бронхита самый оптимальный антибиотик, обладающий максимальной эффективностью и минимальными нежелательными явлениями. Несколько метаанализов предоставили четкие данные об эффективности и безопасности различных антибиотиков, таких как амоксициллин, эритромицин, макролиды, фторхинолоны, моксифлоксацин, пенициллины, гемифлоксацин, посредством прямых сравнительных методов. Несмотря на это, все еще мало известно об относительной эффективности других медикаментозных методов лечения, используемых в терапии бронхита. Таким образом, действенность антибиотикотерапии остается недостаточно изученной, поскольку она не сопоставлялась с другими видами лечения.

Цель данной работы заключается в сравнении относительной результативности и безопасности различных антибиотиков и определении оптимального режима лечения бронхита, в особенности – бактериального бронхита. Следует надеяться, что результаты данного сетевого метаанализа облегчат понимание результативных вариантов лечения, а также помогут избежать нецелесообразного применения менее действенных и более токсичных антибиотиков. Насколько известно, эта работа является первым сетевым метаанализом в сфере антибиотикотерапии, нацеленной на лечение бронхита.

Методы

Базы данных и стратегия поиска
Был проведен поиск соответствующих статей в электронных базах данных China National Knowledge Internet, PubMed, Embase до апреля 2016 г. без ограничений по языку публикации. В этой стратегии использовались следующие ключевые слова: «бронхит», «антибактериальные препараты», «фторхинолоны», «β-лактамы», «макролиды», «муколитики», «экспекторанты», «триметоприм», а также их словосочетания. Библиографический список всех обнаруженных статей также просмат­ривался вручную для идентификации любых соответствующих исследований, которые могли быть пропущены. Параллельный литературный скрининг проводился независимо двумя рецензентами.

Критерии включения

Все включенные статьи отвечали следующим критериям:
Рандомизированные контролированные исследования (РКИ).

  1. Наличие релевантных данных относительно результатов (эффективность терапии в группе ITT-пациентов (intention-to-treat, анализ данных в соответствии с исходно назначенным лечением), результативность терапии в клинически ­оцениваемой (КО) популяции пациентов, нежелательные явления, диарея).
  2. Пациенты с бронхитом, диагностированным по меньшей мере в течение 3 предыдущих месяцев или с отягощенным анамнезом по этому заболеванию.

Извлечение данных

Два исследователя независимо друг от друга извлекали соответствующие данные из включенных статей, в т.  ч. личные данные руководителя исследования, год публикации, размер выборки, возраст и клинические характеристики пациентов, дозу и длительность терапии, препараты, использовавшиеся в схеме лечения. Любые разногласия между двумя исследователями обсуждались с третьей стороной до достижения консенсуса.

Результаты

Основные характеристики исследований, соответствовавших критериям включения
В общей сложности при помощи вышеописанной стратегии поиска выявлено 1160 исследований. В итоге для отбора данных выбрали 48 ­статей, соответствовавших критериям включения. Первоначально включенные 346 исследований впоследствии классифицировали как дублированные. Из других 814 полнотекстовых статей отобрали 86 и исключили другие по причине несоответствующего лечения, результатов, сравнений или дизайну (не-РКИ). В конечном итоге отобрано 48 исследований, из них 29 РКИ были двойными слепыми, 5 – односторонними слепыми, остальные – открытыми или не­уточненными. Наиболее популярными антибиотиками оказались хинолоны и макролиды.

Результаты сетевого метаанализа: эффективность терапии у ITT- и КО-пациентов

Рисунок 1 демонстрирует сетевые сравнения плацебо и антибиотиков в результативности лечения ITT- и КО-пациентов. Нежелательные явления, включая диарею, представлены на рис. 2.

Как показано на рис. 1, β-лактамы, макролиды, хинолоны, сульфонамиды (САМ), двойные β-лактамы и двойные САМ оказались наи­более эффективными средствами в лечении ITT-пациентов по сравнению с плацебо. ­

Сравнив хинолоны и другие виды терапии, пришли к выводу, что хинолоны обладают целым рядом преимуществ по сравнению с плацебо (отношение шансов (ОШ) 35,0, 95% доверительный интервал (ДИ) 5,2-300,0), β-лактамами (ОШ 1,6, 95% ДИ 1,1-2,4), САМ (ОШ 8,3, 95% ДИ 1,3-71,4), двойными β-лактамами (ОШ 1,4, 95% ДИ 1,0-2,0). Кроме того, САМ оказались гораздо менее эффективными, чем макролиды (ОШ 0,13; 95% ДИ 0,016-0,8).

Не зафиксировано существенных различий между результативностью плацебо и антибио­тиками у КО-пациентов. Однако β-лактамы продемонстрировали статистически меньшую эффективность по сравнению с хинолонами и двойными β-лактамами (ОШ 1,8, 95% ДИ 1,2-2,8 и ОШ 1,8, 95% ДИ 1,1-3,2 соответственно), тогда как назначение САМ сопровождалось менее значимыми преимуществами, чем использование β-лактамов (ОШ 0,09, 95% ДИ 0,003-0,97). САМ также уступали макролидам и хинолонам (ОШ 0,07, 95% ДИ 0,002-0,76 и ОШ 0,05, 95% ДИ 0,002-0,55 соответственно).

Кроме того, двойные β-лактамы и двойные САМ продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с САМ (ОШ 20,0, 95% ДИ 1,7-640 и ОШ 16,0, 95% ДИ 1,2-560 соответственно). Эти данные показали, что хинолоны и макролиды являются наиболее оптимальным вариантом лечения ITT-больных бронхитом, тогда как хинолоны и двойные β-лактамы превосходят остальные антибиотики в схемах терапии ­КО-пациентов с бронхитом.

Результаты сетевого метаанализа: нежелательные явления и диарея

Что касается вторичных конечных точек, все нежелательные явления продемонстрированы на рис. 2:макролиды, хинолоны и двойные β-лактамы оказались тремя группами препаратов, применение которых ассоциировалось со значительным возрастанием риска возникновения нежелательных явлений по сравнению с β-лактамами (ОШ 1,5, 95% ДИ 1,1-2,0, ОШ 1,7, 95% ДИ 1,2-2,3 и ОШ 2,7, 95% ДИ 1,8-4,1 соответственно). Кроме того, двойные β-лактамы проявили себя как наиболее токсичные по сравнению с макролидами и хинолонами (ОШ 1,8, 95%  ДИ 1,4-2,5 и ОШ 1,6, 95% ДИ 1,2-2,2 соответственно).

Рис. 2 также представляет доказательства в отношении развития диареи именно как побочного явления. Не изучена вероятность возникновения диареи как побочной реакции при использовании САМ в связи с недостатком данных.

Выявлено только одно значимое различие при сравнении двойных β-лактамов с β-лактамами и макролидами (ОШ 5,0, 95% ДИ 2,1-12,0 и ОШ 3,0, 95% ДИ 1,7-5,4 соответственно). Основываясь на вышеуказанных данных безопасности, β-лактамы, по-видимому, являются наиболее хорошо переносимыми препаратами, поскольку они значительно реже вызывают побочные эффекты, в том числе диарею. Двойные β-лактамы, очевидно, оказались медикаментами с наиболее выраженными нежелательными явлениями у больных бронхитом.

Кластерный анализ SUCRA

Результаты анализа SUCRA для каждого вида терапии по 4 показателям приведены на рис. 3.

Прежде всего, хинолоны и макролиды оказались двумя наиболее эффективными группами препаратов в лечении ITT-больных бронхитом.

Их применение ассоциировалось с умеренным риском развития нежелательных явлений, включая диарею, как это показано на рис. 4.

Более того, хинолоны и двойные β-лактамы подтвердили свою эффективность в лечении КО-больных бронхитом, но двойные β-лактамы, очевидно, представляли собой максимальный риск возникновения нежелательных явлений, включая диарею, как это показано на кластерном графике (рис. 4).

β-лактамы заняли первое место по минимальной вероятности возникновения любых нежелательных явлений, в т.  ч. диареи. В целом ранжирование и кластерный анализ подтвердили, что хинолоны являются оптимальными препаратами для лечения бронхита по сравнению с остальными группами антибиотиков, учитывая тот факт, что они обеспечивали равномерный баланс между эффективностью и безопасностью.

Обсуждение

Первичные исходы
Основываясь на полученных данных, можно предположить, что хинолоны и макролиды обладают максимальными показателями эффективности, поэтому они рекомендованы в качестве двух наиболее оптимальных групп медикаментов для лечения ITT-пациентов. В то же время хинолоны и двойные β-лактамы имели достоверные преимущества по сравнению с другими классами антибиотиков с точки зрения результативности лечения КО-пациентов. Следует отметить, что хинолоны представляют собой семейство синтетических антибиотиков широкого спектра действия, экстрагированных из природных источников, обладающих антимикробными свойствами. Ключевой механизм их антибактериальных свойств заключается в предотвращении размножения и удвоения бактериальной ДНК, и, следовательно, они оказывают сильное влияние на цикл репродукции бактериальных клеток.

Макролиды также считаются эффективными препаратами для лечения ITT-больных бронхитом. Эта группа антибиотиков происходит из естественных источников и может уменьшать активность бактерий посредством ингибирования синтеза бактериальных белков. Двойные β-лактамы представляют собой комбинацию β-лактамов, ­наиболее широко используемым сочетанием является амоксициллин/клавуланат. Нужно подчеркнуть, что комбинация двух различных β-лактамов ассоциируется с расширением спектра действия и увеличением ­эффективности по сравнению с терапией одним β-лактамом. Данный факт объясняет причину ­неэффективности некоторых β-лактамов в лечении бактериального бронхита.

Сильная терапевтическая способность хинолонов подтверждена в различных проведенных исследованиях, демонстрирующих, что хинолон моксифлоксацин превосходил β-лактамы и макролиды (кларитромицин). В метаанализе, исследовавшем эффективность терапии пероральным гемифлоксацином в дозе 320 мг/сут у больных ОХБ, зафиксировано превосходство хинолонов по сравнению с другими антибиотиками, разрешенными к применению при этом заболевании. В другом исследовании, подготовленном Siempos и соавт., хинолоны превосходили макролиды в подавлении жизнедеятельности бактерий, что согласуется с полученными в данном метаанализе результатами. Двойные β-лактамы оказались вторым наиболее эффективным режимом антибиотикотерапии у КО-пациентов; получены доказательства, подтверждающие сопоставимую эффективность этих антибиотиков с двойными САМ, такими как ко-тримоксазол, что может быть объяснено малым размером выборки, а также преимущественным включением пациентов пожилого возраста (средний возраст 62,6 года) в исследование результативности двойных САМ. Кроме того, низкая эффективность β-лактамов, зафиксированная в этом исследовании, согласовывалась с данными других исследований, не подтвердивших превосходство данной группы препаратов.

Вторичные конечные точки

Характеристики безопасности и переносимости также имеют большое значение при выборе лекарственного средства. В данном сетевом метаанализе исследованы все нежелательные явления как в совокупности, так и в отдельности (диарея). Полученные результаты продемонстрировали, что пациенты, получавшие двойные β-лактамы, имели наибольшую вероятность возникновения нежелательных явлений, включая диарею, по сравнению со всеми другими группами препаратов. И наоборот, наиболее широко используемые β-лактамы ассоциировались с минимальным риском развития побочных реакций. Расхождения между прямыми и косвенными доказательствами обнаружены при парном сравнении хинолонов и β-лактамов, хинолонов и макролидов, макролидов и β-лактамов. Это может быть ­объяснено тем, что в РКИ, включенных в исследование, не только использовались различные препараты из одной и той же группы антибио­тиков, но и разнообразные дозы одних и тех же медикаментов.

После тщательного изучения результатов и выводов, сделанных в подобных исследованиях, было обнаружено, что данные других экспериментов оказались сопоставимы с выводами данного метаанализа касательно вторичных конечных точек при применении широко используемых антибиотиков для лечения бронхита. Что касается сравнения макролидов и β-лактамов, в одном исследовании было показано, что частота распространения нежелательных явлений составила 12,8% против 11,8% для диареи и 8,9% против 3,2% для тошноты в группах больных, получавших телитромицин и цефуроксима аксетил соответственно. Это доказывает худшую переносимость макролидов по сравнению с β-лактамами, что согласуется с результатами данного сетевого мета­анализа. Многие исследования также представили доказательства, соответствующие предложенным данным: применение двойных β-лактамов ассоциировано с высоким риском развития нежелательных явлений, спровоцированных приемом препарата, при сравнении макролидов с комбинацией β-лактамов (таких как двойные β-лактамы).

В заключение сетевой метаанализ определил хинолоны и макролиды как наиболее сильные препараты для терапии ITT-больных бронхитом, тогда как хинолоны и двойные β-лактамы лучше справлялись с лечением бронхита у КО-пациентов. Было продемонстрировано, что применение двойных β-лактамов ассоциируется с высоким риском развития нежелательных явлений, тогда как β-лактамы вызывали минимальное количество побочных эффектов при их назначении больным бронхитом. Таким образом, приняв во внимание показатели эффективности и профили безопасности, хинолоны были признаны наиболее оптимальным вариантом лечения.

Статья печатается в сокращении.

Wang J., Network meta-analysis of success rate and safety in antibiotic treatments of bronchitis.
International Journal of COPD2017:12 2391-2405

 Перевелас англ. Лада Матвеева