Ежегодно в мире проводится большое количество научных исследований, в ходе которых ученые получают новую информацию о различных заболеваниях, эффективности и безопасности новых лекарственных средств или терапевтических методик, а также результаты, либо подтверждающие, либо опровергающие догадки и теории исследователей. В том числе и в области эндокринологии и метаболических расстройств. В условиях реформирования отечественной системы здравоохранения, а также с учетом тенденций к унификации тактики ведения пациентов украинским специалистам особенно важно быть в курсе всего того, что происходит в передовом медицинском сообществе.

Собственно, именно с этой целью – ​популяризации новейших сведений о том, что происходит в этом разделе медицины, – ​был организован 27-й ежегодный научно-клинический конгресс Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE – ​American Association of Clinical Endocrinologists), прошедший 16-20 мая в одном из старейших городов США, Бостоне, и собравший специалистов из многих стран мира. Предлагаем краткий обзор некоторых прозвучавших на нем докладов.

Общая тематика конгресса была сфокусирована вокруг планирования будущего. Участники мероприятия узнали о последних разработках, исследованиях, а также трансляционной терапии – ​то есть обо всем том, что уже сегодня формирует эндокринологическую практику и однозначно будет развиваться в ближайшем будущем.

Определение простого соотношения может спрогнозировать риск переломов костей у больных с ожирением

Микико Ватанабэ (Mikiko Watanabe, MD) и доктор медицины Карла Лубрано (Carla Lubrano, MD, PhD) из Университета «Сапиенца» (г. Рим, Италия) отметили, что, несмотря на ранее существовавшие представления об ожирении как о защитном механизме от переломов костей, современные данные свидетельствуют, что это не так. Избыточная масса тела, особенно за счет висцерального жира, является фактором снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и возникновения переломов из-за хрупкости костей. МПКТ прямо коррелирует с индексом массы тела (ИМТ). Вместе с тем измерение одной МПКТ не является достоверным маркером рискапереломов у больных с высоким ИМТ.

Недавно для оценки костной структуры и микроархитектоники была предложена шкала трабекулярной кости (TBS – ​trabecular bone score). TBS (текстурный снимок, полученный с 2D-изображения поясничного отдела позвоночника) прогнозирует риск переломов, однако требует специального программного обеспечения в дополнение к двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA – ​dual-energy X-ray absorptiometry) и не является общедоступной. К тому же TBS не позволяет оценить риск перелома бедра.

«Поэтому мы пытались найти индекс, который можно было бы быстро и легко просчитать, и мы его обнаружили: соотношение МПКТ, полученное со снимка DEXA, и обычного ИМТ», – ​рассказала М. Ватанабэ.

В проведенном исследовании приняли участие 2225 пациентов с избыточной массой тела и ожирением (средний ИМТ – ​36,5 кг/м2, средний возраст – ​45 лет). Всем больным была выполнена DEXA, по результатам которой определялись компоненты структуры тела, МПКТ поясничного отдела позвоночника, а также TBS.

Как было уже отмечено, МПКТ увеличивалась с ростом ИМТ, тогда как показатель TBS значительно снижался. Соотношение МПКТ/ИМТ намного сильнее коррелировало с TBS, чем одна МПКТ. У 46% больных с метаболическим синдромом, имеющих повышенный риск переломов, МПКТ поясничного отдела ­позвоночника была сопоставима с таковой у пациентов без метаболического синдрома (1,067 vs 1,063 г/см2 соответственно; р=0,51), тогда как TBS (1,21 vs 1,31 соответственно) и МПКТ/ИМТ (0,28 vs 0,30 соответственно) были значительно ниже (р<0,001 в обеих группах).

«Такое простое соотношение, как МПКТ/ИМТ, демонстрирующее четкую корреляцию с TBS, является представляющим интерес и перспективным инструментом оценки риска переломов у больных с ожирением, у которых нарушение метаболических процессов может пагубно отразиться на прочности костей», – ​отмечают авторы исследования.

Команда Микико Ватанабэ продолжает работу по валидизации соотношения МПКТ/ИМТ, определения взаимосвязи между МПКТ/ИМТ и произошедшими фактическими случаями переломов.

Кабозантиниб – ​перспективный препарат для лечения злокачественной феохромоцитомы (ЗФ)

ЗФ и параганглиома (ПГ) – ​это гиперваскулярные опухоли, которые часто ассоциируются с метастазированием в костную ткань. Эти заболевания характеризуются избыточной секрецией катехоламинов, большой опухолевой нагрузкой и низким уровнем общей выживаемости пациентов.

Точками приложения антиангиогенного ингибитора тирозинкиназы кабозантиниба также являются с-Met рецепторы. Поскольку мутации c-Met обнаруживаются у больных с ЗФ и ПГ, то, как свидетельствуют предварительные результаты II фазы исследования эффективности кабозантиниба, последний может стать эффективным средством терапии неоперабельных ЗФ и ПГ.

Команда врачей, возглавляемая доктором медицины Камило Хименесом (Camilo Jimenez, MD), из Онкологического центра им. М.Д. Андерсона Техасского университета (г. Хьюстон, штат Техас, США) проводит исследование действия кабозантиниба в начальной дозе 60 мг/день у 14 пациентов: с ЗФ (n=7) и ПГ (n=7), средний возраст которых составляет 53 года. У 10 больных выявлены определяемые метастазы (в лимфатических узлах, печени, легких, то есть органах, где информативна рентгенологическая оценка, в отличие от костных метастазов). Ранее хирургическое лечение было проведено 12 больным, а химиотерапия – ​6.

Как подчеркнул доктор К. Хименес, кабозантиниб – ​непростой препарат. Врачи, которые его применяют, должны быть осведомлены как об онкологических, так и об эндокринологических проявлениях опухоли, а также о возможных токсических побочных действиях препарата. Особое внимание следует акцентировать на важности контроля артериального давления (АД), уровня глюкозы и катехоламинов до назначения кабозантиниба.

Среди пациентов с определяемыми метастазами 6 человек достигли частичного, а 3 человека – ​умеренного ответа по критериям оценки ответа солидных опухолей на лечение (RECIST – ​Response Evaluation Criteriain Solid Tumors), и только у 1 больного болезнь прогрессировала. У 4 пациентов улучшились показатели АД. Что касается средней выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS – ​progression free-survival), то она составила 12,1 мес (0,9-37 мес), в то время как до приема кабозантиниба она равнялась 5 мес (0,9-8 мес). У больных с наличием только костных метастазов (n=4) улучшение АД наблюдалось у 2 человек.

Неблагоприятные лекарственные реакции, как и на фоне приема других ингибиторов тирозинкиназы, возникали у большинства пациентов, например ладонно-подошвенная эритродизестезия, дисгевзия, мукозит, общая слабость, потеря веса, артериальная гипертензия, а также диарея, достигающие лишь 1 или 2 степени тяжести.

В настоящее время 6 пациентов продолжают активное лечение. Хорошо перенесли дозу 60 мг/день 3 больных, тогда как остальным потребовалось ее снижение до 40 мг или 20 мг.

Вероятно, что в будущем кабозантиниб будет применяться для лечения ЗФ и ПГ, поскольку его механизм влияния на опухоль совершенно отличается от такового остальных препаратов.

Локализация узла в щитовидной железе (ЩЖ) ассоциируется с риском его малигнизации

Врач-резидент отделения внутренней медицины больницы и медицинского центра Университета Брукдейл (г. Нью-Йорк, США), доктор медицины Фан Чжан (Fan Zhang, MD) объяснил, что такие сонографические характеристики узлов, как микрокальцификаты, гипоэхо­генность, инфильтративные края, повышенная васкуляризация, а также признак «чем выше, тем шире», известны в качестве индикаторов повышенного риска малигнизации. Но предыдущие исследования не изучали зависимость озлокачествления от местонахождения узла в верхнем или нижнем полюсе ЩЖ.

Ретроспективный анализ, осуществленный докто­ром Ф. Чжаном и его коллегами, был основан на клинических данных 188 пациентов (82% из них – ​женщины), у которых определялись узлы ЩЖ и которым была проведена тонкоигольная аспирационная биопсия. Имело место равномерное распределение узлов в правой и левой долях (47 и 51% соответственно), тогда как 2% были локализованы в перешейке ЩЖ. Большинство узлов (79%) определялось в нижнем полюсе ЩЖ, в 10% случаев – ​в верхнем, в 11% – ​в среднем. У 40% пациентов выявлены множественные узлы. Малигнизация узлов наблюдалась в 7,4% (n=14) случаев, из них 22,2% (4 из 18) составляли узлы верхнего, 4,7% (7 из 149) – ​нижнего, а 14,3% (3 из 21) – ​среднего ­полюса.

Разница между малигнизацией узлов верхнего и нижнего полюсов была статистически достоверной (р=0,01) и оставалась значимой после анализа распределения больных по количеству узлов, возрасту, полу, ИМТ (p=0,03). Из этого следует, что локализация узлов в верхнем полюсе ЩЖ ассоциировалась с малигнизацией примерно в 5 раз чаще по сравнению с нижнеполюсным размещением.

Почему же местонахождение узлов способно влиять на вероятность их злокачественности? Точная причина неизвестна. Авторы работы предположили, что, возможно, это обусловлено анатомическими особенностями ЩЖ: венозный отток с ее верхних отделов более извилистый, а следовательно, и более медленный, чем с других частей. Это может приводить к задержке выведения продуктов обмена с верхних полюсов ЩЖ, которые содержат активные формы кислорода, ­способствующие развитию и распространению рака. Один из присутствовавших на форуме эндокринологов высказал гипотезу, согласно которой верхняя доля ЩЖ может подвергаться большему облучению во время рентгенографии зубов или других визуализационных обследований, например компьютерной томографии придаточных пазух носа.

«Безусловно, полученные данные должны быть подтверждены другими работами», – ​уверен сотрудник эндокринологического отделения больницы и медицинского центра Университета Брукдейл доктор Турах Захеди (Tooraj Zahedi, MD). И если высказанная гипотеза получит подтверждение, локализация узлов должна быть рассмотрена для включения в классификации протоколов УЗИ, что позволит повысить диагностическую точность, а также, возможно, станет важным показанием к проведению биопсии.

Результаты лабораторных анализов могут указать на вероятность развития гипопаратиреоза (ГПТ) после хирургического лечения

Консультант по вопросам эндокринологии при Медицинском колледже Финикса Университета Аризоны (г. Финикс, штат Аризона, США) Стивен Л. Браун (Steven L. Brown, DO) представил результаты ретроспективного анализа данных пациентов, которым была проведена тиреоидэктомия.

По данным литературы, после тиреоидэктомии транзиторный ГПТ развивается у 20-30% больных, а примерно у 3% он трансформируется в постоянную форму. «Прогнозирование риска ГПТ – ​ключевой момент ведения пациентов после тиреоидэктомии. Уровни кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови до и после оперативного вмешательства являются показателями, которые подходят для оценки вероятности развития постоянной формы ГПТ», – ​­заявил Стивен Браун во время своего выступления.

Проведенное исследование предусматривало ретроспективный анализ больничных карт 250 пациентов, которым в связи с папиллярным раком ЩЖ выполнялась тиреоидэктомия. Постоянная форма ГПТ устанавливалась на основе определения уровня ПТГ <12 пг/мл, сывороточного кальция <8,0 мг/дл и/или необходимости назначения кальцитриола более чем на 6 мес после тотальной резекции ЩЖ с целью поддержания нормальных показателей кальция. 72 пациента были исключены из исследования из-за отсутствия всех необходимых анализов, а 2 – ​из-за наличия первичного ГПТ и гипервитаминоза D.

В соответствии с результатами исследования первых полученных постоперационных показателей пациенты были разделены на 4 группы: 1-ю группу (n=66) составили больные с низкими уровнями ПТГ и кальция; 2-ю (n=30) – ​с низким уровнем ПТГ и нормальным уровнем кальция; 3-ю (n=31) – ​с нормальным уровнем ПТГ и низким уровнем кальция; 4-ю (n=49) – ​с нормальными уровнями ПТГ и кальция.

Общее число случаев постоянной формы ГПТ составило 17%. Больных с постоянной формой ГПТ в 1-й группе было 30,3%, во 2-й – ​19%, в 3-й – ​10%, в 4-й – ​2%. Послеоперационные уровни кальция и ПТГ крови у больных с развившимся ГПТ достоверно отличались от таковых у пациентов, у которых он отсутствовал: 7,58 vs 8,08 мг/дл (р<0,05) против 8,0 vs 30,8 пг/мл (р<0,05) соответственно. К тому же при сравнении показателей пациентов с постоянным ГПТ с таковыми больных без ГПТ наблюдалось более выраженное снижение кальция крови и ПТГ после оперативного лечения: 17,8 vs 14,3% (р=0,042) и 69,7 vs 29,7% (р=0,016) соответственно.

Во время обсуждения работы было выдвинуто предположение, что, поскольку риск развития ГПТ прямо зависит от количества удаленной ткани, определение кальция и ПТГ может быть рекомендовано в плановом порядке больным, которым во время тиреоидэктомии будет проводиться диссекция лимфатических узлов.

Указанные показатели не являются частью рутинного обследования пациентов, которым планируется тиреоидэктомия. Но сегодня авторы работы рекомендуют их к внедрению в повседневную практику. Открытым вопросом, уже изучаемым в проспективном исследовании, остаются сроки выполнения анализа крови на определение уровня кальция и ПТГ в послеоперационном периоде.

С появлением новых тестов обострилась конкуренция между некоторыми методами диагностики узлов ЩЖ

В настоящее время доступно несколько молекулярных тест-систем, помогающих найти решение такой проблемы, как получение неопределенной цитологической картины при биопсии. Они используются для выявления пациентов с достаточно низким риском малигнизации, которым не требуется хирургическое лечение, а также для выбора тактики ведения больных.

В одном из исследований были получены результаты, свидетельствующие, что специфичность классификаторов секвенирования генома (КСГ) Afirma (производства компании Veracyte, США) на 36% выше по сравнению с ранее применяемым классификатором экспрессии генов (КЭГ). В постерном докладе сотрудников Мемориального центра интегративной эндокринной хирургии (с подразделениями в Голливуде, г. Уэстон, а также в г. Бока-Ратон, штат Флорида, США) – ​доктора Р. Мак Харрела (R. Mack Harrell, MD) и его коллег продемонстрировано, что при использовании теста Afirma КСГ пациентам было проведено на 19% меньше оперативных вмешательств, чем при применении КЭГ. Это объяснялось тем, что КСГ идентифицировал как «подозрительные» лишь 34% цитологически неопределенных узлов, а КЭГ – ​54%.

Доктор медицины Питер М. Сэдоу (Peter M. Sadow, MD) из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы (г. Бостон, штат Массачусетс, США) представил результаты исследования нового продукта – ​приложения к классификатору Afirma КСГ компании Veracyt, а именно атласа Afirma Xpression Atlas. Он представляет собой тест-систему, принцип работы которой основывается на секвенировании рибонуклеиновой кислоты (РНК). Afirma Xpression Atlas определяет 761 вариант дезоксирибонуклеиновой кислоты и 130 пар слияния РНК среди более чем 500 генов, которые ассоциируются с раком ЩЖ. Некоторые из них связаны с агрессивными формами рака, а также поздними стадиями заболевания.

То есть атлас предоставляет дополнительные сведения о геноме образцов, при использовании классификаторов, определяемых как «положительные». «Чем больше будет известно об изменениях генов и их влиянии на течение, прогноз и пути развития рака ЩЖ, тем более информативными для выбора тактики ведения пациентов станут последовательности РНК», – ​прокомментировал доктор П.М. Сэдоу.

Диагностические возможности другого геномного классификатора – ​ThyroSeq V3 test были описаны его создателем, доктором медицины Юрием Е. Никифоровым (Yuri E. Nikiforov, MD) из Питтсбургского университета (г. Питтсбург, штат Пенсильвания, США). ThyroSeq V3 определяет более 12 тыс вариантов ДНК, 120 слияний генов, а также множественные изменения количества копий и нарушения генной экспрессии. Среди 3783 неопределенных типов биоптатов (Bethesda III – ​81%, IV – ​15%, V – ​4%) с помощью генного классификатора ThyroSeq V3 в 3584 (95%) случаях получены информативные образцы.

Конкурирующие между собой производители КСГ Afirma и ThyroSeq V3 стремятся к постоянному улучшению: каждое последующее обновление повышает чувствительность, специфичность, прогностическую ценность тестов и т. д. Как отметили практикующие врачи, имевшие опыт работы с двумя этими тест-системами, основными факторами, влияющими на выбор того или другого теста, являются их доступность и стоимость.

Для ипилимумаб-индуцированного гипофизита не существует достоверных предикторов

Применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами недавно стало краеугольным камнем в лечении рака. Ипилимумаб (Ipi) принадлежит к группе моноклональных антител, которые ингибируют рецепторы CTLA‑4. Ipi одобрен для лечения неоперабельной или метастатической меланомы, а также рака почки. При реализации терапевтического действия Ipi посредством супрессии ингибиторных механизмов может развиться чрезмерный иммунный ответ, индуцирующий возникновение эндокринопатий, в том числе гипофизита, наиболее часто упоминаемого в литературе. Точный механизм Ipi-индуцированного гипофизита остается неизвестным, однако предполагается, что в этом процессе играет роль 2 тип реакций гиперчувствительности, когда антитело соединяется с антигеном на поверхности гипофиза, активируя систему комплемента и приводя к деструкции железы.

В своем докладе сотрудник Орегонского университета здоровья и науки (г. Портленд, штат Орегон, США) доктор Роула Захр (Roula Zahr, MD) рассказал о ретроспективном исследовании, включающем 117 пациентов с метастатической меланомой, принимавших Ipi. В ходе работы статистически достоверных предикторов гипофизита обнаружено не было, хотя некоторые отличия в группах и прослеживались.

При сравнении данных пациентов с развившимся гипофизитом и без него не было выявлено разницы по возрасту, полу, расовой и этнической принадлежности, наличию диабета и ИМТ. Что касается аутоиммунных заболеваний, их частота была значимо выше у больных с гипофизитом в сравнении с больными без него (13 vs 1% соответственно; р=0,045), однако сравниваемое количество пациентов было критически малым (2 vs 1). После распределения по возрасту и полу установлено, что пациенты мужчины с гипофизитом были старше мужчин без гипофизита (68 vs 56 лет соответственно; р=0,02), а также женщин с этой патологией (68 лет vs 51 года соответственно; р=0,009). Не наблюдалось отличий и между числом проведенных курсов Ipi, сроками выживаемости, мутациями гена BRAF и местом локализации первичной опухоли. Следует отметить интересный факт: больные, у которых развился гипофизит, раньше не принимали терапию Ipi, тогда как 29% пациентов без гипофизита уже употребляли этот препарат. Разница была достоверной (р=0,011), но, как и в предыдущем случае, количество больных было небольшим.

Всем пациентам с гипофизитом, согласно локальному протоколу, проводилось лечение высокими дозами глюкокортикоидов (ГКК). Тем не менее стоит отметить, что в исследовании 2015 года не было обнаружено отличий во влиянии высоких и физиологических доз ГКК на уменьшение гипофиза, развитие вторичной недостаточности надпочечников, гипотиреоза, гипогонадизма или гипонатриемии.

Учитывая отсутствие четко идентифицированных факторов риска Ipi-индуцированного гипофизита, всем пациентам, получающим иммунную терапию, необходимо проводить мониторинг симптомов для своевременного распознания и лечения этого легко корригируемого, но достаточно серьезного состояния.

27-й конгресс AACE зафиксировал рекордное количество не только представленных научных материалов, но также участников и спикеров. Выступления авторитетных специалистов были выслушаны с большим вниманием и интересом, поскольку в докладах содержалась новейшая информация, касающаяся методов диагностики и лечения как классических, так и нетипичных эндокринологических заболеваний. По словам участников форума, все полученные здесь сведения помогут врачам из разных уголков планеты оптимизировать врачебную практику.

Подготовила Татьяна Радионова