Ю.С. Рудык, С.Н. Пивовар

В настоящее время большинство молекулярных и клеточных механизмов влияния гормонов щитовидной железы (ГЩЖ) на сердечно-сосудистую систему (ССС) хорошо изучено. Среди основных выделяют эффекты, связанные с действием тиреоидных гормонов (ТГ) на уровне генома, негеномные, обусловленные прямым влиянием ТГ на миокард (включающим воздействие на мембраны, саркоплазматический ретикулум и митохондрии), а также воздействие ТГ на периферическую циркуляцию [13].

Основные продукты ЩЖ – тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) – синтезируются под воздействием тиреотропного гормона (ТТГ). ЩЖ преимущественно секретирует Т4 (80-85%). Около 80% циркулирующего Т4 превращается на периферии в результате дейодирования при помощи дейодиназы 1 и 2 типа (с удалением атома йода из внутреннего кольца молекулы) в активную форму Т3 (35%) или реверсивный Т3 (45%), и лишь 15-20% Т3 образуется в самой ЩЖ. Этот процесс является главным источником Т3.

Реверсивный Т3 представляет собой очень слабый агонист, который образуется в относительно больших количествах при хронических болезнях, при углеводном голодании и в организме плода. Преобладающей метаболически активной молекулярной формой гормона является, по-видимому, Т3, поскольку он связывается с рецепторами клеток-мишеней со сродством, в 10 раз превышающим сродство Т4.

В настоящее время процесс дейодирования в тканях считается важным механизмом, посредством которого сами клетки регулируют количество активного гормона. Имеющиеся данные демонстрируют, что уровень Т3 значительно снижается после инфаркта миокарда (ИМ) в модели у животных и у людей в связи с уменьшением превращения Т4 в Т3 и увеличением конверсии Т4 в реверсивный rT3 с помощью дейодиназы III.

Хотя синдром низкого трийодтиронина долгое время считался полезным адаптивным механизмом, активирующимся в условиях стресса, некоторые исследования показали, что низкий уровень Т3 за счет избыточного превращения Т4 в rT3 может оказывать неблагоприятное прогностическое влияние на различные острые и хронические нарушения ССС [23, 50]. Важно отметить, что многие изменения функции ССС, наблюдающиеся при субклиническом гипотиреозе, регрессируют в случае нормализации тиреоидного статуса [42].

На основании доказательств, полученных на клеточной модели (from cells), на модели у животных и у людей, кажется вероятным, что своевременное применение ТГ может способствовать регенерации поврежденного миокарда [41]. ГЩЖ играют важную роль в пренатальном развитии миокарда [39]. В неонатальном периоде повышение плазменного уровня Т3 модулирует трансформацию фетальных миокардиальных белков (тяжелые цепи миозина) в зрелую форму (изоформы α и β).

На ранних этапах поражения миокарда происходит активация генов, ответственных за синтез фетальных протеинов, предлагающая дифференциацию клеток [39]. В этом контексте на раннем этапе патологии синдром низкого трийодтиронина может способствовать репарации миокарда, однако в долгосрочной перспективе может привести к непоправимому повреждению.

Существует гипотеза, согласно которой низкий уровень Т3, развивающийся вскоре после ишемии миокарда (т. е. гипотиреоз сердца), и заместительная терапия три­йодтиронином могут противодействовать прогрессированию патологического ремоделирования миокарда, благотворно влияя на выживаемость миоцитов, уменьшение выраженности интерстициального фиброза в неишемизированном миокарде, предотвращение микрососудистых потерь и замедление патологической гипертрофии.

Митохондрии – посредники влияния ТГ на миокард

Гибель миоцитов в настоящее время признается важнейшим фактором в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [16, 17, 36]. Вместе с тем апоптоз миоцитов является важным событием после острого ИМ и может быть ответственным за гибель большей части последних во время острой ишемии, а также за прогрессирующее уменьшение их числа на протяжении подострой и ­хронической стадии. Апоптоз был выявлен в периинфарктой зоне. Ингибирование апоптоза миоцитов улучшает функцию левого желудочка (ЛЖ).

Трийодтиронин приводит к активации внутриклеточных сигнальных киназ. В эксперименте было продемонстрировано, что трийодтиронин уменьшает апоптоз клеток в условиях стресса. Один из основных механизмов кардиопротекторного эффекта включает активацию фосфатидилинозитол‑3-киназы/протеинкиназы (PI3K/Akt) и внеклеточной регулируемой киназы 1 и 2 типа (ERK1/2). Добавление T3 в сыворотку культуры миоцитов пред­отвращало ишемически индуцированный апоптоз через Akt-опосредованный механизм.

Таким образом, T3 может подавлять апоптоз кардиомиоцитов после острого ИМ. В модели ишемии-реперфузии сердца крыс Лангендорфа использование T3 значительно усиливало восстановление функции и снижение апоптоза миоцитов посредством активации PI3K/Akt и ERK1/2.

Предполагается, что кардиопротекторное влияние ГЩЖ осуществляется через регулирование функции митохондрий. Их вклад в биоэнергетические функции последних осуществляется за счет непосредственного участия в регулировании потока кальция в ишемизированном миоците, синтеза активных форм кислорода и антиоксидантных реакциях [22]. Неудивительно, что митохондриальная дисфункция играет решающую роль в возникновении и развитии сердечной недостаточности (СН) [1, 22].

Эти данные показывают важность новых терапевтических подходов, направленных на поддержание функционирования митохондрий.
ГЩЖ известны как модуляторы митохондриального биогенеза. Изменение статуса ЩЖ ассоциируется с био­энергетическим ремоделированием миокардиальных митохондрий и глубокими модификациями в биохимических процессах кардиомиоцитов, что в конечном счете отражается на морфо-функциональном состоянии миокарда в целом.

Недавнее исследование показало, что раннее применение T3 предотвращает ремоделирование сердца и уменьшает интенсивность апоптоза кардиомиоцитов посредством восстановления функций митохондрий в модели постишемической СН. Предложенные механизмы, лежащие в основе этого кардиопротекторного эффекта T3, обусловлены регуляцией митохондриального транскрипционного фактора (mtTFA), пролиферацией пероксисом через активацию γ-рецепторов коактиватора 1α (PGC‑1α) и открытием защитных митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов (mitoK-АТФ) [17].

Продемонстрировано, что СН может также быть вы­звана перегрузкой митохондрий кальцием во время ишемии [36]. Нарушение гомеостаза Са2+ является универсальным механизмом СН у человека и других млекопитающих и в значительной степени зависит от снижения экспрессии кальциевой АТФазы саркоплазматического ретикулума (SERCA) или ее ингибирования фосфоламбаном (РLB).

Уменьшение активности SERCA при заболеваниях сердца приводит к перегрузке цитозоля кальцием с последующим снижением сократимости миоцитов, митохондриальной дисфункцией, что в конечном счете обусловливает гибель клетки.

Установлено, что ГЩЖ являются мощными регуляторами экспрессии SERCA2a-помпы и сократимости кардиомиоцитов. Существует тесная корреляция между скоростью поглощения кальция саркоплазматическим ретикулумом и соотношением PLB к SERCA2a в миоцитах при гипотиреозе, эутиреозе, что определяет инотропную функцию сердца. При этом низкая экспрессия SERCA при гипотиреозе может быть восстановлена коррекцией гормонального статуса посредством применения ГЩЖ.

Более того, исследования, проведенные с участием людей (биопсия миокарда), показали, что применение Т3 в физио­логических дозах в острый период ИМ приводило к восстановлению уровня кальция в ишемизированной зоне, в отличие от пациентов, которые не получали экзогенный Т3 [17]. Вполне вероятно, что синдром низкого трийодтиронина, который наблюдается в ходе эволюции заболевания сердца, может способствовать патологическому ремоделированию миокарда за счет нарушения функционирования митохондрий и их кальциевой перегрузки.

В последнее время была доказана важная роль микроРНК в ингибировании митохондриально-опосредованно­го пути апоптоза кардиомиоцитов [49]. В частности, микроРНК‑30 активно экспрессируется в кардиомиоците, однако ее уровень значимо снижается в ответ на окислительный стресс или во время ишемии/реперфузии [21, 30, 47].

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в модели ишемии/реперфузии миокарда у крыс 3-дневное применение физиологических доз Т3 способно поддерживать сократительную способность миокарда и функцию митохондрий в приграничной области ишемического повреждения и что этот эффект связан с поддержанием уровней микроРНК‑30а.

ГЩЖ и интерстиций миокарда и сосудов

Наряду с кардиомиоцитами сердце содержит много других «немиокардиальных» клеток, таких как фибробласты, эндотелиоциты, гладкомышечные миоциты и клетки иммунной системы, которые играют важную роль как в физиологическом, так и патологическом состоянии.

Во время повреждения миокарда кардиофибробласты подвергаются преобразованию от клеток покоя, участвующих в поддержании внеклеточного матричного гомеостаза, в активные клетки, которые играют центральную и динамическую роль в репарации зоны некроза.

Этот метаморфоз кардиофибробластов ассоциируется с несколькими различными фенотипическими стадиями, включающими пролиферацию клеток, хемотактическую миграцию, ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса. Данные процессы координируются продукцией специфических цитокинов: интерлейкинов (например, IL‑1 и IL‑6), хемокинов и факторов роста (к примеру, TNF-α и TGF-β) [5, 12, 43, 45].

Среди основных эффектов репарации экстрацеллюлярного матрикса выделяют непрерывный синтез и депонирование интерстициального коллагена, что связано с дерегулированием матричных металлопротеиназ (ММР) и тканевых ингибиторов (TIMPs). Указанные изменения ухудшают диастолическую функцию миокарда, что наряду со снижением сократительной способности ведет к прогрессированию СН [5, 7, 46].

Предполагается, что ГЩЖ играют важную роль в гомеостазе экстрацеллюлярного матрикса. Это было доказано в моделях с гипо-/гипертиреозом. Сообщалось, что синтез мРНК коллагена типа I, основного фибриллярного коллагена в сердце, подавляется ГЩЖ. В аналогичных опытах с индуцированной ГЩЖ миокардиальной гипертрофией было обнаружено увеличение активности ММР1, MMP2 и TIMP2 без признаков миокардиального фиброза или воспалительной реакции [24].

T3 также может подавлять активацию некоторых факторов транскрипции, таких как активаторные протеины‑1 (AP‑1), которые индуцируют ММП и экспрессию гена коллагена. Гипотиреоидное состояние приводит к экспрессии предшественников коллагена в культуре кардиофибробластов крыс. Применение ГЩЖ инвертирует этот эффект только в присутствии рецепторов к тиреоидным гормонам α и β (TRβ и TRα) [59].

В целом экспериментальные данные показывают, что ГЩЖ могут избирательно подавлять кардиофиброз и имеют большое значение в регрессии фиброза. Однако о влиянии клинического использования физиологических доз ГЩЖ на ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса в условиях окислительного стресса никогда не сообщалось. G. Nicolini и соавт. (2013) предполагают, что изучение указанного вопроса может иметь решающее значение в аспекте нового терапевтического подхода в лечении СН ГЩЖ [38].

Недавние исследования продемонстрировали, что экспрессия некоторых типов микроРНК, которые прямо или косвенно влияют на регуляцию сердечного фиброза, меняется после ИМ или других патологий [47]. Так, семейство микроРНК‑29 играет важную антифибротическую роль.

Однако ее экспрессия снижается в условиях модели ишемии и гипертрофии миокарда [21]. МикроРНК‑29 состоит из микроРНК‑29а, -29b и -29с, которые преимущественно экспрессируются в кардиофибробластах. Блокирование микроРНК‑29 приводит к повышению фиброзирования. Предполагается, что микроРНК‑29 является ингибирующим фактором миокардиофиброза. Применение Т3 в модели ишемии/реперфузии миоцитов крыс индуцировало экспрессию микроРНК‑29с [38].

Влияние ГЩЖ на коронарные артерии

Наряду с миокардиоцитами и кардиофибробластами эндотелиальные клетки микрососудов играют важную роль в регуляции и поддержании функции сердца. Недостаточность ангиогенеза является одной из причин дисфункции миокарда. Об этом свидетельствует уменьшение плотности капилляров в миокарде при таких заболеваниях человека, как аортальный стеноз, дилатационная и ишемическая кардиомиопатия [28]. Задокументирован эффект ангиогенеза ГЩЖ [11, 35, 44].

Индуцированное ГЩЖ прорастание эндотелиальных клеток было описано в различных моделях: на хорионаллантоисной мембране и в культуре ткани ЛЖ [8]. Молекулярные механизмы проангиогенного действия ГЩЖ обусловлены негеномным трансмембранным взаимодействием с интегрином аvβ3. Трансдукция сигналов ГЩЖ опосредована митогенактивированной протеинкиназой ERK1/2, что приводит к потоку транскрипций нескольких ответственных за ангиогенез генов, таких как основной фактор роста фибробластов (BFGF) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [2].

Этот проангиогенный эффект может быть усилен при помощи перекрестного взаимодействия интегринов между рецептором ГЩЖ и рецепторами сосудистого эндотелиального ростового фактора (VEGF), а также основного фактора роста фибробластов (bFGF) [32].

Предполагается, что йодтиронины способны стимулировать ангиогенез через усиление экспрессии фактора индуцируемого гипоксией 1α (HIF‑1α), транскрипционного фактора, имеющего большое значение для развития коллатералей в условиях ишемии [15, 17]. Предлагаемый механизм включает взаимодействие гормона с TRβ в цитозоле и активацию сигнальной PI3K [19].

ГЩЖ также оказывают влияние на сосудистые миоциты. T3-индуцированная дилатация артериол негеномна и связана, очевидно, с повышением синтеза оксида азота. Локальное преобразование Т4 в Т3, по-видимому, – основной вазодилатирующий механизм тироксина [9]. Показано, что ГЩЖ также обладают TRα-зависимым релаксационным механизмом.

Генетическая линия мышей с блокированным TRα-фактором демонстрирует повышенный коронарный тонус. In vitro во время ишемии гладкого миоцита мыши с блокированным TRα-фактором применение ГЩЖ приводило к снижению сократимости за счет повышения активности K+-каналов [34].

Кроме того, использование Т3 сопровождалось подавлением экспрессии цитокинов и пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток в экспериментальной модели коронарного атеросклероза. Этот эффект, по крайней мере, частично зависит от ингибирования ангиотензина II [18].

Значение ГЩЖ в регуляции ССС подтверждается нарушениями коронарного кровотока, уменьшением плотности артериол и измененными параметрами эхокардиографии при гипотиреозе [31].

ГЩЖ и гипертрофия ЛЖ

Ремоделирование сердца прослеживается во время прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, включающих гипертрофию оставшихся миоцитов. Патологическая гипертрофия сердца описана как один из наиболее важных независимых факторов повышения смертности. Гипертрофия миокарда развивается как общий адаптивный ответ на стрессовое состояние. Сигнальные пути гипертрофии (например, нейрогормональная стимуляция и окислительный стресс) жестко регулируются для поддержания кардиального гомеостаза и предотвращения патологического ремоделирования сердца.

Патологическая гипертрофия ассоциируется с нарушением роста капилляров в миокарде, неблагоприятными изменениями в экстрамиокардиальном матриксе, ­развитием фиброза. Данное состояние поддерживается высокими уровнями ангиотензина II, TNF-α и катехоламинов в плазме и, возможно, связано со снижением активности C-Jun киназы и р38. Напротив, физиологическая гипертрофия миокарда характеризуется параллельным ростом сосудистой сети, отсутствием фиброза и перепрограммирования генов на фетальный путь метаболизма [33].

ГЩЖ индуцируют многие из сигнальных путей, которые активируются во время физиологической гипертрофии, в том числе такие, как PI3K/AKT/mTOR и GSK3β. Доказано, что ГЩЖ вызывают физиологическую гипертрофию миокарда посредством регуляции специфических генов, кодирующих структурные и функциональные белки. В кардиомиоцитах ГЩЖ активируют кальциевую АТФазу 2 типа саркоплазматического ретикулума (SERCA2), α-MHC, Na/K-АТФазы; подавляют активность K+-каналов, β-MHC, PLB, TRα1 и Na+/Ca2+ потоки [29].

Таким образом, ГЩЖ регулируют экспрессию специфических генов, оказывающих существенную роль в сократительной функции миокарда и предотвращают активацию фетальных генов, ответственных за патологическую гипертрофию.

Регулирование гена тяжелых цепей альфа-миозина (ТЦМ-α)

Механизм, при помощи которого ГЩЖ регулируют активность гена ТЦМ-α, интенсивно изучался. Было установлено, что трийодтиронин влияет на данный ген через эпигеномные факторы и микроРНК. В модели гипотиреоза крыс применение трихостатина (ингибитор гистонового деацетилирования) в сочетании с T3 значительно увеличивало транскрипцию ТЦМ-α, тем самым демонстрируя потенциальную роль гистонов как кофакторов трийодтиронина в регуляции транскрипции кардиальных ТЦМ-α [10].

Недавно было выявлено, что представители семейства микроРНК (микроРНК‑208а, микроРНК‑208b, и микро­РНК‑499), локализованной в локусах генов тяжелых цепей β-миозина, образуют сложную регуляторную сеть, ответственную за гипертрофию миокарда.

Физиологические уровни микроРНК‑208а необходимы для правильной электрической проводимости в миокарде. Четырехкратное увеличение уровня микроРНК‑208A ассоциируется с гипер­трофией сердца у мышей, что сопровождается подавлением экспрессии белка миостатина‑1, связывающегося с трийодтиронином. Миостатин‑1 подавляет гипер­трофические процессы [6]. Дерегулирование сигналов ГЩЖ при заболеваниях сердца приводит к снижению соотношения β-MHC/микроРНК‑208a. Указанная величина нормализуется во время применения ГЩЖ in vitro [6].

Эти данные демонстрируют, что физиологические концентрации ГЩЖ необходимы для поддержания оптимальных уровней микроРНК и тяжелых цепей миозина. Трийодтиронин ассоциируется с физиологической гипертрофией миокарда и, возможно, будет положительно влиять на постинфарктное ремоделирование миокарда и течение ИМ [20].

Классическая нейрогормональная модель СН базируется на теории гиперэкспрессии нейрогормональных молекул. В дополнение к этой парадигме все больше доказательств, что уровень различных гормонов и метаболических сигналов может снижаться при этой патологии.

Список гормонов, уровень которых снижается при СН, включает гормон роста, его тканевой посредник – инсулино-подобный фактор роста‑1, ГЩЖ (в частности синдром низкого трийодтиронина) и анаболические стероиды. Кроме того, СН часто осложняется инсулинорезистентностью [14].

Клиническое значение синдрома низкого трийодтиронина при СН

Считается, что синдром низкого трийодтиронина – это не проявление или признак гипотиреоза. Характер сдвигов в гормональном статусе вторичен и определяется не природой заболевания, а его тяжестью. У больных с СН может быть снижен уровень Т3 одновременно с нормальными или почти нормальными уровнями Т4 и ТТГ.

Предполагается, что данное состояние обусловлено дефектом конверсационного механизма Т4 в Т3. В условиях экспериментальной СН активность кардиальной дейодиназы III, конвертирующей Т4 в обратный (реверсивный) rТ3 и Т3 в Т2, была повышена в 5 раз. По данным многих исследований ученых, синдром низкого Т3 определяет плохой прогноз пациентов с заболеваниями ССС.

Из 199 больных СН 31% тяжелых пациентов имели синдром низкого трийодтиронина, определяемый как уровень общего T3 <80 нг/дл. Аналогичная распространенность (34%) была зарегистрирована в другом исследовании 132 больных СН. В выборке из 573 пациентов с СН (­основной этиологический фактор – ишемическая болезнь сердца) синдром низкого трийодтиронина, определяемый как уровень свободного Т3 <2 пг/мл, был выявлен в 30%.

На протяжении 12-месячного наблюдения кардиальная и общая смертность была выше в группе больных с синдромом низкого трийодтиронина. Уровень свободного Т3 был самым сильным и независимым предиктором смерти в многофакторном анализе. Значение низкого T3, как предсказатель неблагоприятного прогноза, было подтверждено в более позднем исследовании с участием 311 пациентов с СН. Уровень T3 также коррелирует с максимальным потреблением О2 и величиной фракции выброса ЛЖ.

23 пациента с СН (фракция выброса – 22%) получали T3 инфузионно от 6 до 12 часов. Основные предполагаемые результаты этого наблюдения – снижение периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса. Было проведено контролируемое исследование, цель которого – оценить 3-дневную инфузию T3 в группе пациентов с СН с синдромом низкого Т3 (базальный уровень свободного Т3-1,74 пг/мл) [40].

Инфузия T3 привела к нормализации уровня трийодтиронина и к значимому увеличению ударного объема. Применение T3 обусловливает снижение уровней циркулирующих нейрогормонов, таких как норадреналин, альдостерон и натрийуретический пептид.

На сегодняшний день исследований с использованием Т3 у больных СН очень мало и они краткосрочны. Сдерживающим фактором для их проведения является опасение, что трийодтиронин может быть вредным у больных с СН из-за (1) увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), (2) аритмогенного воздействия и (3) повышения энергозатрат.

Указанное объясняется тем, что T3 действует на клетки синусового узла и приводит к активации β-адренорецепторов. На самом деле ни в одном исследовании, в котором пациенты с СН получали T3 или T4, не наблюдалось ни увеличения ЧСС, ни доказательств ишемии или клинически значимых аритмий, даже если уровень Т3 был выше верхней границы нормы.

Напротив, в них было продемонстрировано, что снижение ЧСС и уровня норадреналина возможно за счет улучшения гемодинамики [40]. Краткосрочное применение T3 увеличивает ударный объем, но не инотропную функцию сердца. Предполагается, что Т3 действует главным образом на периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузку.

При этом трийодтиронин не повышал работу сердца и потребление энергии [40]. При эмиссионно-позиционной томографии было доказано, что у больных с гипотиреозом периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузка увеличены, в то время как функция сердца была снижена.

В экспериментальной модели изолированного перфузированного сердца использование Т3 улучшало работу сердца без повышения потребления кислорода. Способность T3 уменьшать кислородную ценность каждого сокращения миокарда является важным клиническим аспектом взаимоотношения трийодтиронина и СН, учитывая, что энергетика миоцита играет важную роль в прогрессировании данной патологии. Этот своеобразный эффект T3 – еще один убедительный аргумент в пользу применения трийодтиронина при синдроме низкого Т3 у больных с СН.

Альтернативный подход заключался в использовании аналогов трийодтиронина [4]. Один из них – это 3,5-ди­йод­тиропропионовая кислота (DITPA), имеющая многие эффекты трийодтиронина на миокард, в том числе генный (например, оба активируют саркоплазматическую кальциевую АТФазу 2 типа (SERCA2), не влияя на ЧСС. В исследовании с участием 19 пациентов с умеренно тяжелой СН применение DITPA на протяжении 4 нед улучшало функцию сердца и уменьшало ОПСС. Однако результаты исследования II фазы применения DITPA были неутешительными, поскольку препарат ухудшал симптомы СН [25]. Причиной этого может быть высокая доза DITPA.

Выводы

Экспериментальные и клинические данные показывают, что ГЩЖ играют фундаментальную роль в обеспечении сердечно-сосудистого гомеостаза как в физио­логических, так и в патологических условиях. Низкие уровни ГЩЖ ассоциируются с патологическим ремоделированием сердца и СН. Синдром низкого Т3 определяет плохой прогноз пациентов с заболеваниями ССС. Восстановление нормального уровня трийодтиронина может противодействовать прогрессированию патологического ремоделирования сердца, ингибированию апоптоза кардиомиоцитов, улучшению инотропной функции, а также перфузии миокарда.

Список литературы находится в редакции.