А.П. Колесник, А.В. Каджоян, А.О. Кабаков

Обзор клинических рекомендаций

Согласно статистическим данным, в 2012 году в мире зарегистрировано 238 719 новых случаев рака яичника (РЯ) и 151 917 (63,6%) случаев смерти от данной патологии [2]. По прогнозам, в 2020 году во всем мире будет зарегистрировано до 190 000 новых случаев РЯ [1]. В Украине, согласно данным Канцер-реестра, в 2015 году выявлено 3477 новых случаев РЯ и 1862 (53,5%) случаев смерти от РЯ [3]. Выделяют эпителиальные и неэпителиальные типы РЯ. Эпителиальные опухоли составляют более 90% всех случаев РЯ [4].

Факторы риска развития РЯ

Среди факторов риска развития РЯ наиболее значимыми являются:

  • бесплодие;
  • возраст старше 35 лет – ​чаще всего РЯ регистрируют у женщин в возрасте 60-70 лет [5, 6];
  • гормонотерапия в период постменопаузы;
  • воспалительные заболевания органов малого таза;
  • стимуляция яичников для оплодотворенияin vitro;
  • семейный анамнез (в первую очередь пациентки, имеющие два или более случаев РЯ у родственников); также отмечается связь РЯ с мутацией генов BRCA1и BRCA2.

Изучены также факторы, которые могут снижать риск развития РЯ. К этим факторам относятся:

  • молодой возраст;
  • рождение первого ребенка до 25 лет;
  • кормление ребенка грудью;
  • использование пероральных контрацептивов;
  • профилактическая билатеральная сальпинго­офоректомия снижает риск развития РЯ, рака молочной железы, рака маточных труб и первичного рака брюшины у женщин с высоким риском (мутацииBRCA1 и BRCA2); указанные факторы снижают риск развития РЯ на 30-60% [4, 5].

Скрининг

Остается актуальным вопрос скрининга РЯ, что связано с диагностированием данного заболевания у 70% пациенток на поздних стадиях [5].

Согласно рекомендациям National Comprehensive Cancer Network (NCCN), проведение скрининга РЯ в общей популяции не улучшает показатели общей выживаемости (ОВ). Так, согласно результатам ­исследования с участием более 78 000 женщин, ­скрининг с использованием трансвагинального ульт­развукового исследования (УЗИ) и определения уровня углеводного антигена (CA‑125) не снижает смертность от РЯ. Однако некоторые авторы считают целесообразным проведение теста на CA‑125, а также использование трансвагинального УЗИ в качестве скрининговых методов [5].

В исследованиях, посвященных скринингу РЯ, доказана неэффективность использования скрининг-теста OvaSure (основанный на определении 6 маркеров: лептина, пролактина, остеопонтина, инсулиноподобного фактора роста II, макрофагального фактора ингибирования, СА‑125) для раннего выявления РЯ. Другие исследования показывают, что уровни СА‑125, НЕ4, мезотелина, В7-Н4, DcR3 (рецептора) и спондина‑2 не повышаются на ранних стадиях заболевания, соответственно – ​исследования непригодны для диагностики раннего РЯ [5].

Обсуждается целесообразность использования в качестве скрининга РЯ теста OVA1, включающего 5 маркеров: транстиретин, аполипопротеин A1, трансферрин, бета‑2-микроглобулин и СА‑125.

Диагностика

Первичная диагностика у пациенток с подозрением на РЯ должна включать:

  • сбор семейного анамнеза;
  • оценку степени генетического риска;
  • определение СА‑125 или других опухолевых маркеров (по клиническим показаниям);
  • УЗИ и/или компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) брюшной полости и малого таза (по клиническим показаниям);
  • общий и биохимический анализ крови;
  • рентгенографию или КТ органов грудной полости (по клиническим показаниям);
  • проведение биопсии любых очаговых новообразований [5].

Симптомы

Обнаружить РЯ на ранних стадиях заболевания ­довольно тяжело из-за локализации яичников в брюшной полости и биологии опухоли (в основном эпителиальный РЯ – ​ЭРЯ) [5]. В то же время РЯ не является бессимптомным заболеванием (только у 5-10% женщин отмечается его бессимптомное ­течение) [4].

Симптомы, позволяющие предположить наличие РЯ:

  • увеличение объема живота (асцит);
  • боль в области малого таза или животе;
  • быстрое насыщение при приеме пищи;
  • недержание мочи, частое мочеиспускание (особенно если эти симптомы проявляются больше 12 раз в месяц);
  • затруднение дефекации, кишечные расстройства (пациенткам с неспецифическими желудочно-кишечными симптомами диагноз может быть установлен ошибочно);
  • необъяснимая потеря массы тела, утомляемость;
  • кровотечение в постменопаузе, ректальное кровотечение [4-6].

Лабораторные исследования

В диагностике РЯ важное место занимают лабораторные исследования. Чаще всего используют такие опухолевые маркеры, как СА‑125, ингибин, альфа-фетопротеин, бета-хорионический гонадотропин [5]. Измерение содержания СА‑125 в сыворотке крови – ​это тест, наиболее широко используемый для выявления РЯ. CA‑125 представляет собой гликопротеин. Повышенная концентрация CA‑125 может быть ­связана со злокачественными опухолями поджелудочной, молочной желез, легких, толстой кишки и яичников. Уровень CA‑125 повышен у женщин с асцитом, плевральным или перикардиальным выпотом, а также в послеоперационный период [4].

Приблизительно 80% пациенток с запущенными стадиями РЯ имеют повышенную концентрацию СА‑125 в сыворотке крови. Тем не менее не более 50% пациенток с клинической I стадией заболевания имеют повышенный уровень СА‑125 [4].

Женщины в возрасте старше 50 лет, которые обращаются к своему лечащему врачу по поводу симптомов РЯ чаще 12 раз в месяц, должны регулярно сдавать тест на уровень СА‑125. Если последний показатель составляет ≥35 МЕ/мл, необходимо выполнить УЗИ брюшной полости и малого таза [6].

Инструментальная диагностика

По данным Международной федерации аку­шерства и гинекологии (FIGO), стадирование РЯ производится на основании патоморфологического исследования опухоли. Однако на начальном этапе с целью оптимизации предоперационного стадирования РЯ необходима радиологическая оценка опухолевого процесса [4].

Инструментальная диагностика РЯ включает:

  1. УЗИ – ​применяется для первичной оценки распространенности опухолевого процесса [5]. Женщинам с повышенным уровнем СА‑125 следует выполнить УЗИ брюшной полости и малого таза в течение 2 недель с момента получения результатов теста на СА‑125 [6];
  2. МРТ малого таза – ​показано при проведении дифференциальной диагностики РЯ от фиброзной болезни, эндометриоза, дермоидных кист, а также при наличии противопоказаний к выполнению КТ [4, 5, 7];
  3. КТ – ​необходимо для исключения или подтверждения наличия отдаленных метастазов [4, 5, 7];
  4. позитронная эмиссионная томография (ПЭТ)/КТ сканирование – ​может назначаться для оценки распространения заболевания в лимфатические узлы [5], однако при диагностике ранних стадий РЯ ПЭТ/КТ не рекомендуется [4];
  5. патогистологическое исследование биоптата, взятого хирургическим путем (до, во время и после операции), – ​таким образом диагностируются ­большинство подтипов РЯ, включая редко встречающиеся гистопатологии; первичный рак брюшины и рак фаллопиевых труб обычно диагностируют ­после операции (если не было массивного вовле­чения в процесс яичников) или перед операцией (при биопсии, если пациентка уже перенесла ­профилактическую билатеральную сальпинго­офоректомию) [5].

При установлении диагноза РЯ не рекомендовано опираться на цитологическую верификацию опухолевого процесса, а необходимо гистологическое ­подтверждение заболевания. Первичная операция остается наиболее частым и предпочтительным подходом, однако в случае невозможности ее проведения желательно выполнять биопсию под контролем УЗИ, КТ либо с помощью лапароскопии [7].

По возможности следует избегать выполнения тонкоигольной аспирационной биопсии опухолей яичника у пациенток с ранними стадиями заболевания с целью предотвратить разрыв опухолевой ­капсулы (кисты) и дальнейшую диссеминацию опухолевого процесса по брюшной полости. Однако выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии может быть рекомендовано пациенткам с массивным поражением яичников, которым невозможно провести хирургическое лечение.

Дифференциальную диагностику следует проводить от рака толстой кишки, рака эндометрия, рака поджелудочной железы, лимфомы и доброкачественных образований яичника, а также от метастаза в яичнике (метастаз Крукенберга) [5].

Хирургическое стадирование

В современной литературе все еще дискутируется вопрос хирургического стадирования РЯ. Хирур­гическое стадирование РЯ включает аспирацию ­асцитической жидкости, биопсию париетальной брюшины, удаление большого сальника, оценку ­тазовых и парааортальных лимфатических узлов, а также общую биопсию брюшины. Наличие положительных лимфатических узлов или вовлечение в процесс брюшины дает основание для постановки III стадии РЯ.

Согласно выводам европейских когортных исследований, полное стадирование, включая оценку лимфатических узлов, не рекомендуется выполнять в рутинной практике из-за отсутствия данных, демонстрирующих преимущество ОВ. В то же время имеются данные, подтверждающие пользу от оценки тазовых и парааортальных лимфатических узлов. В Великобритании лимфодиссекция тазовых и парааортальных лимфатических узлов не является стандартом, в то же время данная манипуляция применяется во многих североамериканских центрах.

Хирургическое лечение

Европейское общество гинекологической онкологии (ESGO), NCCN и клиника Mayo рекомендуют проведение хирургического лечения РЯ только опытным онкогинекологом, чтобы свести к минимуму необходимость повторного хирургического вмешательства [5].

Все усилия хирурга-онкогинеколога должны быть направлены на осуществление первичной циторедукции с целью максимального уменьшения ­размера всех видимых очагов в области малого таза. Обязательным этапом хирургического вмеша­тельства является выполнение биопсии любых подозрительных на наличие метастазов образований брюшной полости и малого таза с последующей их интраоперационной патоморфологической оценкой. Данная тактика позволяет улучшить стадирование опухолевого процесса в ходе операции, что ­поможет определить оптимальный объем цито­редукции [4, 5].

Хирургическое вмешательство на ранних стадиях РЯ

Целью хирургического вмешательства на ранних стадиях РЯ (злокачественный процесс ограничен поражением яичников) является резекция опухоли и обеспечение адекватного стадирования, которое, в свою очередь, дает необходимую информацию для планирования адъювантной химиотерапии [4].

Визуально увеличенные лимфатические узлы во время операции следует удалять, несмотря на отсутствие доказательств увеличения ОВ у пациенток с выполненной лимфодиссекцией [7].

В клиническом руководстве Национального ­института здравоохранения и медицины (NICE) в рамках оптимального хирургического стадирования I стадии РЯ рекомендуется проводить патоморфологическую оценку забрюшинных лимфатических узлов [4, 6].

Сохранение детородной функции и РЯ

Хирургическое вмешательство с сохранением репродуктивной функции может быть проведено у ­молодых женщин с ранними IA-IC стадиями РЯ, а также благоприятным гистологическим типом опухоли (муцинозный, серозный, эндометриоидный или смешанный типы, у пациенток со степенью дифференцировки G1 и G2) [7].

У женщин, которые хотят сохранить фертильность, требуется адекватное стадирование (исключая метастазы в печень, брюшину, забрюшинные лимфатические узлы, аппендикс и диафрагму) и обязательное обсуждение риска развития рецидива болезни.

У пациенток с IA стадией, высоко- и умеренно-дифференцированными опухолями возможно выполнение операции с сохранением фертильности при визуально нормальном контралатеральном яичнике, а также в случае отсутствия признаков ­вовлечения сальника и/или брюшины. Важным ­этапом хирургического вмешательства является ­оптимальное интраоперационное стадирование и проведение биопсии подозрительных участков брюшины [4]

Оптимальное хирургическое вмешательство при поздних стадиях заболевания

Несмотря на доказанную эффективность таргетной химиотерапии, а также появление новых методов лечения пациентов с запущенным РЯ (иммунотерапии), хирургический метод, в частности циторедуктивная операция, сохраняет свою важную значимость в комбинированном лечении распространенного РЯ [4].

Циторедуктивная операция. Цель хирургического вмешательства у пациенток с запущенными ­стадиями РЯ – ​полная циторедукция всех макро­скопически видимых очагов [7]. Пациенткам со ­II-IV клиническими стадиями РЯ рекомендована циторедуктивная операция в качестве первичного (основного) лечения.

Циторедуктивная операция является оптимальной при размерах остаточной опухоли менее 1 см в максимальном диаметре. С целью ревизии брюшной полости и малого таза, а также интраоперационной оценки опухолевого процесса рекомендованным методом является лапароскопия.

Во время циторедуктивной операции необходимо придерживаться следующего алгоритма:

  • удаление всех опухолевых очагов (чем полнее циторедукция, тем лучше результаты лечения);
  • выполнение аспирации асцитической жидкости и биопсии брюшины с последующим цитологическим и патоморфологическим исследованием после лапаротомии;
  • интактное удаление инкапсулированных образований;
  • билатеральная тазовая и парааортальная ­лимфодиссекция рекомендована пациенткам с пораженными или подозрительными лимфатическими узлами.

Объем циторедукции может быть расширен в зависимости от распространения опухоли и вовлечения в процесс органов брюшной полости, а именно:

  • резекция кишечника и/или аппендикса;
  • резекция диафрагмы или других участков брюшины;
  • резекция селезенки.

Отсроченная циторедуктивная операция. В некоторых случаях выполнение полной циторедукции (резекции всех видимых макроскопических очагов) у пациенток с III и IV стадией РЯ может быть невозможным. Такие пациентки нуждаются в проведении неоадъювантной химиотерапии [4, 5].

После 4 курсов неоадъювантной химиотерапии в случае положительного ответа на лечение или стабильного течения заболевания возможно выполнение циторедуктивной операции [4, 5].

Рецидив РЯ после отсроченной циторедуктивной операции возникает у 75% пациенток. Отсутствуют данные относительно увеличения ОВ у пациенток с повторной операцией при рецидиве РЯ [4].

Химиотерапия

Адъювантная химиотерапия при ранних (I-II) стадиях ЭРЯ. Большинство пациенток с РЯ после операции получают системную химиотерапию. Пациенткам с IA-IB стадиями РЯ (степень дифференцировки ­G1-2) проведение адъювантной химиотерапии нецелесообразно, так как общая пятилетняя выживаемость у них составляет выше 90% [5].

Адъювантную полихимиотерапию следует назначать пациенткам, которым выполнено неполное стадирование заболевания и с высоким риском развития рецидива заболевания (IC стадия, степень дифференцировки РЯ G2-G3 или IC стадия светлоклеточного РЯ) [7].

Рецидив ЭРЯ. Рецидив РЯ развивается примерно у 75% пациенток [4]. Прогноз после выявления рецидива болезни неблагоприятный, однако большинство пациенток преодолевает рубеж одногодичной выживаемости.
При выявлении рецидива РЯ NCCN не рекомендует повторное назначение препаратов платины, однако изменение графика введения паклитаксела может обеспечить частичное регрессирование или стабилизацию опухолевого процесса.

Женщинам с рецидивом РЯ и чувствительностью к препаратам платины рекомендовано назначение препаратов этой группы в сочетании с гемцитабином [4]. Пациенткам, чувствительным к препаратам платины, рекомендовано проведение 6 циклов комбинированной платиносодержащей химио­терапии.

В качестве монотерапии у пациенток с резистентностью к препаратам платины возможно назначение следующих лекарственных средств:

  • доцетаксел;
  • этопозид (перорально);
  • гемцитабин;
  • доксорубицин (липосомальная форма);
  • паклитаксел с/без пазопанибом (еженедельно);
  • топотекан.

Монотерапия карбоплатином или цисплатином назначается пациенткам в случае развития неприемлемой токсичности полихимиотерапии (ПХТ).

Роль гормональной терапии при рецидиве РЯ

Гормональная терапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы может быть использована у пациенток с рецидивом РЯ и химиорезистентностью к препаратам платины [4].

В настоящее время гормональная терапия с использованием антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы (тамоксифен, экземестан, анастрозол, летрозол) по-прежнему расценивается как альтернативный метод лечения у пациенток с отсутствием клинического ответа на химиотерапию.

Исследования, направленные на поиск новых молекул для пациенток с химиорезистентностью к препаратам платины, продолжаются [5].

Таргетная терапия при II-IV стадиях РЯ

У пациенток с IV стадией РЯ рекомендуется добавление в схему лечения бевацизумаба. В нескольких исследованиях (GOG 0218, ICON7) отмечено улучшение общей и безрецидивной выживаемости (БРВ) в случае применения данной опции [7].

В рандомизированном исследовании III фазы GOG 0218 оценивали эффективность использования бевацизумаба в комбинации с карбоплатином и паклитакселом по сравнению с лечением карбоплатином и ­паклитакселом. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания у пациенток, получающих бевацизумаб + химиотерапию, значительно возросла (14,1 против 10,3 мес; p<0,001) по сравнению с таковой у пациенток, получающих только химиотерапию [15, 16]. Женщины с асцитом, которые применяли бевацизумаб, имели значительное улучшение ОВ и БРВ по сравнению с пациентками, которые получали только химиотерапию.

В рандомизированном исследовании III фазы ICON7 также оценивали введение бевацизумаба с карбоплатином и паклитакселом [17]. Хотя данные исследования ICON7 относительно БРВ подтверждают выводы GOG 0218, однако преимущества в нем не являются статистически значимыми (увеличение БРВ на 2,4 мес; р <0,05) [18]. Последние данные ICON7 позволяют предположить, что ОВ была увеличена в подгруппе пациенток с неблагоприятным прогнозом, хотя во всей исследуемой когорте ОВ не увеличивалась [19]. Было отмечено, что у женщин с неблагоприятным прогнозом, получавших бевацизумаб + химиотерапию, увеличилась ОВ по сравнению с пациентками, у которых применяли только химиотерапию (средняя ОВ в случае приема бевацизумаба с химиотерапией составила 39,3 мес, химиотерапии – ​34,5 мес; p<0,03).

Отмечена одинаковая эффективность дозы бевацизумаба 7,5 мг/кг или 15 мг/кг в случае введения препарата в течение 12-15 мес [7].

Рецидив ЭРЯ. В рандомизированных исследованиях III фазы AURELIA, OCEANS оценивали комбинированную терапию с включением бевацизумаба при рецидиве РЯ [20, 21]. В исследовании AURELIA была оценена эффективность бевацизумаба в сочетании с химиотерапией (еженедельный прием паклитаксела или топотекана) в сравнении с проведением только химиотерапии у пациенток с поздними стадиями платинорезистентного РЯ. Для женщин, принимающих бевацизумаб + химиотерапию, БРВ и ОВ составили 6,7 и 16,6 мес против 3,4 и 13,3 мес в случае применения только химиотерапии. Отношение рисков выживаемости составило 0,85.

При приеме бевацизумаба наиболее частыми ­нежелательными явлениями были гипертензия и протеинурия ≥2 степени; желудочно-кишечные перфорации наблюдались у 2,2% женщин. С учетом результатов исследования AURELIA NCCN рекомендует следующие комбинации препаратов у пациенток с платинорезистентным рецидивом РЯ:

  • еженедельный прием паклитаксела + бевацизумаба 1 раз в 3 недели;
  • доксорубицин + бевацизумаб 1 раз в 3 недели;
  • топотекан + бевацизумаб 1 раз в 3 недели [22, 23].

Данные комбинации бевацизумаба противопоказаны пациенткам с повышенным риском перфорации желудочно-кишечного тракта и ранее получавшим бевацизумаб [22, 24].

В рандомизированном исследовании III фазы OCEANS у пациенток с рецидивом РЯ оценивали эффективность платиносодержащей ПХТ (карбоплатин и гемцитабин) с добавлением в схему ­лечения бевацизумаба и без него. У пациенток, ­получавших химиотерапию + бевацизумаб, БРВ была увеличена по сравнению с только проведением ПХТ (12,4 против 8,4 мес; р <0,0001) [22]. Окончательный анализ не подтверждает увеличение ОВ при введении химиотерапии + бевацизумаба по сравнению с применением только химиотерапии (при использовании схемы бевацизумаб + химиотерапия ОВ составила 33,6 мес, только химиотерапии – ​32,9 мес; р=65) [25].

Эксперты NCCN предполагают, что другие комбинированные схемы лечения могут быть более предпочтительными для пациенток с платиночувствительным РЯ, чем режимы с бевацизумабом. Кроме того, режим карбоплатин + гемцитабин + бевацизумаб рекомендуется только для пациенток, которые ранее не получали ингибиторы VEGF. На основании результатов клинических испытаний II фазы эксперты заключили, что монотерапия бевацизумабом предпочтительна у пациенток категории 2А [5].

Лучевая терапия при РЯ

Лучевая терапия редко используется в схеме лечения РЯ, рака маточных труб и первичного рака брюшины. Данный метод лечения не включен в рекомендации NCCN.

Применение паллиативной лучевой терапии возможно в целях контроля симптомов болезни у пациенток с рецидивом РЯ. Наиболее частым осложнением лучевой терапии является вагинальный стеноз, который может приводить к ухудшению сексуальной функции [5].

Поддерживающая терапия при РЯ

Несмотря на хороший первоначальный ответ на химиотерапию, у большинства пациенток с местно-распространенным и метастатическим РЯ возникает рецидив заболевания. В связи с этим было предложено использование поддерживающей терапии, целью которой является продление БРВ и тем самым – ​улучшение качества жизни этих женщин [4].

У пациенток с запущенными стадиями РЯ после проведенной первой линии химиотерапии и возникновения впоследствии рецидива болезни назначение ПХТ не рекомендуется [4].

Использование адъювантной в/б химиотерапии может быть рассмотрено у пациенток с РЯ при размере остаточной опухоли после первичной операции ≤1 см в диаметре. Согласно рекомендациям NCCN, эффективность в/б режима ПХТ должна быть оценена в рамках хорошо спланированных клинических исследований в медицинских центрах с наличием соответствующей технической базы [4].

В настоящее время доказана эффективность (­увеличение БРВ и ОВ) применения ингиби­торов поли-АДФ-рибозилполимеразы (PARP) в качестве поддерживающей терапии у пациенток с запущенным РЯ и наличием ответа на платиносодержащую ПХТ. Олапариб является первым PARP-ингибитором, который лицензирован Европейским агентством по лекарственным средствам для поддерживающего лечения или терапии рецидива РЯ с мутацией генов BRCA1 и BRCA2 [27-32].

Согласно стандартам NCCN, в первой линии лечения РЯ с наличием мутации в генах BRCA1 и BRCA2 возможно применение PARP-ингибиторов, в частности олапариба. При этом в случае резистентности опухоли к препаратам платины, согласно результатам клинических исследований, общая частота ответа составила 34% (полный ответ – ​2%, частичный ответ – ​32%) [29, 31, 33, 34].

Эксперты NCCN считают, что определение химио­чувствительности in vitro для выбора режима химиотерапии при рецидиве РЯ не следует рекомендовать (категория 3) в связи с отсутствием ­доказанной эффективности такого подхода. Американское общество клинической онкологии рекомендует использовать тест на чувствительность опухоли к химиотерапии и возникновение резистентности к ПХТ только в рамках клинических исследований [34].

Стандартным подходом в оценке эффективности лечения остается выполнение КТ после проведенных 2-3 циклов ПХТ и выявление уровня СА‑125 в крови [5].

Наблюдение

Возникновение рецидива заболевания можно диагностировать клинически (боль в области таза, уменьшение массы тела), биохимически (повышение уровня СА‑125) и по данным радиологического (УЗИ, КТ, МРТ) исследования.

Пациенткам с любой стадией РЯ после окончания противоопухолевого лечения (операция, ПХТ, лучевая терапия и др.) показаны профилактические ­осмотры через каждые 2-4 мес в течение 2 лет, через 3-6 мес в течение 3 лет, далее – ​ежегодно в течение 5 лет. Осмотры должны включать:

  • физикальное обследование, в том числе обследование таза;
  • определение уровня СА‑125 в крови;
  • оценку генетического риска (если не выполнялась ранее);
  • общий и биохимический анализ крови;
  • КТ, МРТ, ПЭТ/КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза по клиническим показаниям.

Пациентки с диагнозом РЯ, получившие первичное лечение, должны знать симптомы (тазовая боль, вздутие живота, раннее насыщение, кишечная непроходимость, уменьшение массы тела и утомляемость), которые могут быть вызваны рецидивом заболевания.

Мониторинг уровня СА‑125 в крови рекомендовано проводить до, в течение и после противо­опухолевого лечения. В мультицентровом европейском исследовании было оценено использование СА‑125 в качестве маркера для мониторинга рецидива РЯ после первичного лечения. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что раннее лечение рецидива РЯ на основании повышения уровня СА‑125 при отсутствии симптомов рецидива не ассоциировано с увеличением выживаемости, а ­наоборот связано со снижением качества жизни женщин. NCCN считает, что врачи должны обсудить пользу и риск мониторинга уровня CA‑125 со своими пациентками [5].

Литература
  1. Global cancer rates could increase by 50% to 15 million by 2020. Cancer by the Numbers 2015. – P. 5.
  2. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx.
  3. Рак в Україні, 2015-2016: Бюл. Нац. канцер-реєстру України № 16 / З.П. Федоренко, Ю.Й. Михайлович, Л.О. Гулакта та ін. – К., 2016. – С. 48-49.
  4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Available at: http://www.sign.ac.uk/.
  5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Available at: https://www.nccn.org/.
  6. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Available at: http://www.nice.org.uk/.
  7. European Society for Medical Oncology (ESMO). Available at: ­http://www.esmo.org/.
  8. Armstrong D.K., Bundy B., Wenzel L. et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 34-43. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16394300.
  9. Landrum L.M., Java J., Mathews C.A. et al. Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer treated with intraperitoneal chemotherapy: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2013; 130: 12-18. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23578540.
  10. Landrum L.M., Java J., Mathews C.A. et al. Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer treated with intraperitoneal chemotherapy: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2013; 130: 12-18. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23578540.
  11. Tewari D., Java J.J., Salani R. et al. Long-term survival advantage and prognostic factors associated with intraperitoneal chemotherapy treatment in advanced ovarian cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2015; 33: 1460-1466. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25800756.
  12. Lesnock J.L., Darcy K.M., Tian C. et al. BRCA1 expression and improved survival in ovarian cancer patients treated with intraperitoneal cisplatin and paclitaxel: a Gynecologic Oncology Group Study. Br J Cancer 2013; 108: 1231-1237. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23462720.
  13. Vergote I., Trope C.G., Amant F. et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363: 943-953. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20818904.
  14. Katsumata N., Yasuda M., Isonishi S. et al. Long-term results of ­dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Oncol 2013; 14: 1020-1026. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23948349.
  15. Burger R.A. Brady M.F., Rhee J. et al. Independent radiologic review of the Gynecologic Oncology Group Study 0218, a phase III trial of bevacizumab in the primary treatment of advanced epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. Gynecol Oncol 2013; 131: 21-26. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906656.
  16. Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A. et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2473-2483. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22204724.
  17. Perren T.J., Swart A.M., Pfisterer J. et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484-2496. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22204725.
  18. Hall M., Gourley C., McNeish I. et al. Targeted anti-vascular therapies for ovarian cancer: current evidence. Br J Cancer 2013; 108: 250-258. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23385789.
  19. Oza A.M., Cook A.D., Pfisterer J. et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015; 16: 928-936. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26115797.
  20. Aghajanian C., Blank S.V., Goff B.A. et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent ­epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 2039-2045. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22529265.
  21. Pujade-Lauraine E., Hilpert F., Weber B. et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 2014; 32: 1302-1308. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24637997.
  22. Stockler M.R., Hilpert F., Friedlander M. et al. Patient-reported outcome results from the open-label phase III AURELIA trial evaluating bevacizu­mab-containing therapy for platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 1309-1316. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24687829.
  23. Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A. et al. Risk factors for GI adverse events in a phase III randomized trial of bevacizumab in firstline therapy of advanced ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2014; 32: 1210-1217. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24637999.
  24. Aghajanian C., Goff B., Nycum L.R. et al. Final overall survival and ­safety analysis of OCEANS, a phase 3 trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive ­recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol 2015; 139: 10-16. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26271155.
  25. Elit L., Hirte H. Palliative systemic therapy for women with recurrent epithelial ovarian cancer: current options. Onco Targets Ther 2013; 6: 107-118. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23459506.
  26. Suh D.H., Lee K.H., Kim K. et al. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2014. J Gynecol Oncol 2015; 26: 156-167. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25872896.
  27. Gelmon K.A., Tischkowitz M., Mackay H. et al. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study. Lancet Oncol 2011; 12: 852-861. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21862407.
  28. Audeh M.W., Carmichael J., Penson R.T. et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 376: 245-251. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20609468.
  29. Fong P.C., Yap T.A., Boss D.S. et al. Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. J Clin Oncol 2010; 28: 2512-2519. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20406929.
  30. Ledermann J., Harter P., Gourley C. et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012; 366: 1382-1392. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22452356.
  31. Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K. et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol 2015; 33: 244-250. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25366685.
  32. Butler T., Maravent S., Boisselle J. et al. A review of 2014 cancer drug approvals, with a look at 2015 and beyond. 2015; 40: 191-205. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25798040.
  33. Deeks E.D. Olaparib: first global approval. Drugs 2015; 75: 231-240. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25616434.
  34. Burstein H.J., Mangu P.B., Somerfield M.R. et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of chemotherapy sensitivity and resistance assays. J Clin Oncol 2011; 29: 3328-3330. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21788567.