В 2016 г. было опубликовано руководство Европейского общества репродуктологии и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) по ведению пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ). В дальнейшем группа международных экспертов в области репродуктологии, авторы данного документа L. Webber, R.A. Anderson, M. Davies et al. провели более детальный анализ исследований, описывающих опыт назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) женщинам с ПНЯ. Представляем вашему вниманию обзор результатов этого анализа, в котором с учетом эффективности и безопасности описаны оптимальные препараты для ЗГТ, пути их введения и схемы назначения.

ПНЯ, которую часто, но ошибочно трактуют как «преждевременная менопауза» – это клинический синдром потери овариальной активности до достижения женщиной возраста 40 лет; встречается приблизительно у 1% женщин, характеризуется нерегулярностью или отсутствием менструаций при повышенном уровне гонадотропинов и сниженном – эстрадиола. Симптомы ПНЯ включают бесплодие, признаки, аналогичные менопаузальным (приливы, ночная потливость и сухость слизистой влагалища) и ассоциированные с долгосрочными неблагоприятными явлениями вследствие эстрогенного дефицита (остеопороз и кардиоваскулярные заболевания).

Спектр причин, приводящих к ПНЯ, довольно широкий. Данный синдром может быть ятрогенным (в результате хирургического вмешательства, химио- и лучевой терапии), вызванным хромосомными/генетическими дефектами (синдром Шерешевского – Тернера, синдром хрупкой X хромосомы) или может быть связан с аутоиммунными нарушениями, инфекциями и воздействием факторов окружающей среды. В значительном количестве случаев причина остается невыясненной (идиопатическая ПНЯ).

Цель настоящего обзора литературы состояла в анализе результатов всех релевантных исследований, подтверждающих рекомендации ESHRE относительно показаний, вариантов назначения, а также определения риска ЗГТ для женщин с ПНЯ.

Результаты

Показания к назначению ЗГТ

Вазомоторные симптомы являются основной причиной использования ЗГТ пациентками с ПНЯ. У женщин с ятрогенной ПНЯ, принимающих эстрогенные препараты, реже отмечались приливы по сравнению с лицами, не применявшими таковые. После профилактической билатеральной сальпингоофорэктомии (БСО) приливы наблюдались у 20% женщин, получавших ЗГТ, против 41% не использующих гормоны. Среди пациенток с ПНЯ вследствие химиотерапии, принимающих ЗГТ, 66% сообщили о значительном сокращении частоты приливов, уменьшении бессонницы, а также о психологических и эмоциональных изменениях. Хотя доказательств эффективности ЗГТ в отношении вазомоторных симптомов у женщин с идиопатической ПНЯ недостаточно, клинический опыт свидетельствует том, что такие симптомы быстро купируются на фоне системной ЗГТ.

Генитоуринарные симптомы (сухость и раздражение слизистой влагалища, частое мочеиспускание, недержание мочи) также менее распространены у пациенток с ПНЯ, принимающих ЗГТ. Кроме того, при сравнении состояния слизистой влагалища до и после лечения отмечена нормализация влажности. Другие опции для купирования симптомов вагинального дискомфорта включают применение лубрикантов. Их действие лучше проявляется в комбинации с эстрогенными препаратами.

Имеются сведения, что ЗГТ способствует уменьшению влияния ПНЯ на состояние костной ткани. Касательно здоровья сердечно-сосудистой системы в небольших исследованиях продемонстрировано, что комбинированная ЗГТ (эстроген и прогестерон) способствует восстановлению эндотелиальной функции, снижению риска ишемической болезни сердца и показателя кардиоваскулярной смертности вследствие БСО.

Данные о потенциальном влиянии ЗГТ на состояние нервной системы и качество жизни пациенток неубедительны. Не было обнаружено сведений об исследованиях с изучением положительного влияния ЗГТ на продолжительность и качество жизни женщин с ПНЯ, хотя можно ожидать пользы вследствие воздействия на заболеваемость сердечно-сосудистой системы и вазомоторные симптомы.

Таким образом, ЗГТ показана для лечения вазомоторных и генитоуринарных симптомов у женщин с ПНЯ. Она также рекомендуется для поддержания здорового состояния костей и предотвращения остеопороза и может быть значимой для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (таблица).

Терапевтические опции ЗГТ

Тип препаратов

Существует три типа эстрогенных препаратов для заместительной терапии: 17β-эстрадиол, этинилэстрадиол и конъюгированные конские эстрогены. Оральные контрацептивы содержат высокоактивный синтетический эстроген этинилэстрадиол, который обеспечивает фармакологический, а не физиологический заместительный эффект, оказывая неблагоприятное воздействие на липидный профиль и факторы коагуляции, а также повышая риск венозного тромбоэмболизма (ВТЭ). Более предпочтительным компонентом комбинированного орального контрацептива (КОК) для применения женщинами с ПНЯ может быть 17β-эстрадиол, с учетом его влияния на состояние костей (увеличение формирования костной ткани и снижение резорбции) и здоровье сердечно-сосудистой системы (снижение артериального давления, концентрации ангиотензина II и креатинина). Согласно консенсусу экспертов, конские эстрогены не следует использовать для ЗГТ у пациенток с ПНЯ, поскольку существует более физиологичное альтернативное средство эстрадиол.

Имеется недостаточно данных о влиянии различных прогестагенов в качестве ЗГТ у лиц с ПНЯ. Результаты исследований с участием женщин в постменопаузе свидетельствуют о высокой эффективности микронизированного прогестерона. Его применение связано с более благоприятным кардиоваскулярным профилем и, возможно, снижением риска рака молочной железы, а также протективным действием на эндометрий.

Схемы терапии

Непрерывная заместительная терапия эстрогенами необходима во избежание развития симптомов эстрогенного дефицита. У некоторых женщин, использующих КОК при ПНЯ, проявляются симптомы во время недельного перерыва приема таблеток, т.е при обычном режиме 3 + 1 нед замещение гормонов не происходит в течение 25% времени. Циклические режимы, стимулирующие активное функционирование эндометрия, необходимы женщинам, планирующим беременность (путем донации ооцитов), даже несмотря на то, что риск гиперплазии/карциномы эндометрия может быть несколько выше. Продолжительность циклов терапии индивидуальна, однако не должна превышать 12 нед (для защиты эндометрия).

Применение и КОК, и пролонгированной ЗГТ способствует снижению риска развития рака эндометрия у здоровых женщин и, вероятно, безопасно для пациенток с ПНЯ.

Женщины с ПНЯ, у которых удалена матка, не нуждаются в назначении прогестагенов и могут получать только эстрогены.

Путь введения

Препараты эстрогенов системного действия назначаются перорально или трансдермально (в форме пластыря или геля). Также на фармрынке доступны подкожные имплантаты, назальные спреи и инъекционные эстрогенные препараты. Местное лечение (интравагинально в форме крема/пессариев или эстрогенвысобождающих колец) в сочетании с препаратами системного действия может понадобиться некоторым женщинам для эффективного лечения генитоуринарных симптомов. На основании результатов исследования с участием женщин в менопаузе полагают, что местное лечение препаратами эстрогенов в рекомендуемой дозировке не связано с риском гиперплазии эндометрия.

Трансдермальные эстрогены не подвергаются пресистемному метаболизму в печени. При их применении более высокие уровни циркулирующего эстрадиола достигаются при назначении более низкой терапевтической дозы, что приводит к меньшему количеству циркулирующих метаболитов эстрогенов. У пациенток постменопаузального возраста использование трансдермальных эстрогенов связано с более низким риском инфаркта миокарда, ВТЭ, инсульта и рака молочной железы.

Прогестагены назначают перорально, трансдермально, интравагинально или внутриматочно. В ходе данного анализа литературы не было обнаружено исследований, в которых сравнивали пути введения прогестагенов при ПНЯ. Однако нет оснований полагать, что их протективное воздействие на эндометрий отличается у молодых пациенток и достигших периода постменопаузы. Если женщина предпочитает безопасный в отношении кровотечений режим, прогестаген-высвобождающая ВМС обеспечит достаточную профилактику гиперплазии эндометрия при минимальных побочных эффектах по сравнению с прогестагенами системного действия. Этот способ применения также обеспечит контрацепцию. Микронизированный прогестерон для интравагинального применения (таблетки) может иметь преимущества в достижении более высоких концентраций внутри матки при назначении более низких доз, чем пероральные препараты. Безопасность трансдермальных средств с прогестероном в отношении эндометрия не установлена. Авторы одного из исследований пришли к выводу, что применения этих препаратов в непрерывном режиме недостаточно для полного подавления митогенного эффекта эстрогенов. Следует информировать женщин, что наиболее убедительные доказательства касательно защитного действия на эндометрий получены для пероральной циклической терапии.

Таким образом, эстрадиол является более предпочтительным по сравнению с этинилэстрадиолом или конъюгированными конскими эстрогенами, а применение прогестагенов необходимо, если только не удалена матка. Для некоторых молодых женщин с ПНЯ КОК могут быть более приемлемыми, чем препараты для ЗГТ. Другим важным фактором такого выбора является потребность в контрацепции, поскольку при ПНЯ может возникать спонтанная активность яичников, а ЗГТ не обладает противозачаточным эффектом. Учитывая недостаточное количество данных относительно оптимального пути введения гормональных препаратов, предпочтение пациентки является важным фактором, поскольку улучшает комплаенс. По сравнению с синтетическими прогестагенами пероральный циклический режим назначения микронизированного натурального прогестерона может ассоциироваться с наиболее низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и рака молочной железы наряду с протективным действием на эндометрий.

Дозирование

Исследования дозозависимого эффекта ЗГТ у лиц с ПНЯ единичны. Установлено, что повышение дозы эстрогенного препарата (4 мг 17β-эстрадиола против 1 и 2 мг) приводит к уменьшению толщины комплекса интима-медиа у женщин с ПНЯ, не влияя на другие сердечно-сосудистые параметры. В исследовании с участием небольшой группы пациенток с ПНЯ различной этиологии (средний возраст 27 лет) обнаружено, что применение трансдермального эстрадиола в циклическом режиме (100 мкг/сут в 1-ю неделю и 150 мкг/сут со 2-й по 4-ю неделю) в течение 12 мес способствует улучшению минеральной плотности костей, снижению темпов потери костной массы и повышению маркеров формирования кости. Недавно (2017) полученные данные свидетельствуют о том, что пероральное применение 17β-эстрадиола в дозе 2 мг достаточно для поддержания минеральной плотности костей, и эффекты аналогичны таковым при приеме 4 мг.

Титрование дозы для купирования вазомоторных симптомов может быть полезным, несмотря на то что у некоторых женщин с ПНЯ они минимальны. Доза для устранения вазомоторных симптомов может отличаться от таковой, которая необходима для профилактики кардиоваскулярных осложнений/остеопороза либо для достижения пиковой костной массы. По-видимому, оправданным является стремление к достижению физиологических уровней эстрадиола, которые обнаруживаются в сыворотке у женщин с нормальными менструальными циклами (в среднем 50-100 пг/мл [180-370 пмоль/л]). Такие уровни могут быть достигнуты у лиц с ПНЯ при назначении 100 мкг эстрадиола трансдермально. Аналогичная концентрация обеспечивается при применении 2-4 мг эстрадиола перорально, однако в таком случае уровни сывороточного эстрона превышают физиологическое значение, что имеет неопределенную клиническую значимость. В ходе анализа литературных источников не было обнаружено сведений относительно какой-либо конкретной дозы для облегчения симптомов ПНЯ, хотя 100 мкг/сут эстрадиола трансдермально может быть достаточным в большинстве случаев.

Доза прогестагена зависит от одновременно назначенной дозы эстрогенного препарата и схемы применения. Непрерывные режимы приема требуют как минимум 1 мг перорального норэтистерона ежедневно или 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата при умеренных и высоких дозах эстрогена, которые показаны женщинам с ПНЯ. При последовательном применении требуется 10 мг медроксипрогестерона ацетата в течение как минимум 10-12 дней в месяц или 200 мг перорального микронизированного прогестерона (данные получены при исследовании женщин постменопаузального возраста).

Продолжительность терапии

Не было обнаружено данных относительно продолжительности ЗГТ у женщин с ПНЯ. Согласно консенсусу экспертов, ЗГТ следует продолжать по меньшей мере до возраста естественной менопаузы. Решение о дальнейшем применении необходимо обсуждать с пациенткой с учетом имеющихся данных о рисках и пользе для женщин, принимающих ЗГТ в периоде постменопаузы, а также индивидуальных проблем (предсуществующей плотности кости).

Мониторинг заместительной гормональной терапии

Женщинам, принимающим ЗГТ, не требуется проведение планового обследования. Выполнение каких-либо специфических исследований может понадобиться в связи с появлением конкретных симптомов или побочных эффектов. Определение уровня сывороточного эстрадиола не является информативным (за исключением применения имплантатов). Регулярное наблюдение (например ежегодно) рекомендуется для контроля комплаенса, удовлетворенности пациенток лечением, мониторинга побочных эффектов, а также для рассмотрения целесообразности изменения режима или пути назначения. Компаленс может быть улучшен путем привлечения пациентки к обсуждению вариантов лечения.

Скрининг рака молочной железы (маммография), а также рака шейки матки и кишечника следует проводить, как и в популяции здоровых женщин.

Необходимость измерения минеральной плотности кости методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) необходимо рассматривать при диагностике ПНЯ, особенно при наличии дополнительных факторов риска повреждения костной ткани (например длительной эстрогенной недостаточности, переломов вследствие незначительного воздействия в анмнезе). Если установлен диагноз остеопороза и начата заместительная терапия эстрогенами или другими препаратами, измерение минеральной плотности кости следует повторять в течение пяти лет. Направление к врачу, специализирующемуся на лечении остеопороза, может быть целесообразным, если этот показатель не изменяется на фоне ЗГТ. При снижении значений минеральной плотности кости рекомендуется пересмотреть режим ЗГТ и оценить другие потенциальные факторы остеопороза; если же они в пределах нормы, и начинается адекватная системная терапия эстрогенами, значимость повторного сканирования DEXA является низким.

Сопутствующая патология у женщин с ПНЯ

Синдром Шерешевского – Тернера

Наличие ПНЯ у пациенток с синдромом Шерешевского – Тернера может ухудшить состояние их костной, сердечно-сосудистой и нервной систем.

Несмотря на то что у женщин с синдромом Шерешевского – Тернера на состояние костной ткани и риск переломов влияют факторы, отличные от эстрогенного дефицита, им показана адекватная заместительная терапия эстрогенами.

У этой категории лиц риск развития ишемической болезни сердца и/или цереброваскулярных заболеваний вдвое выше, чем в общей популяции. При обследовании женщин (n = 25) с ПНЯ, принимавших ЗГТ в повышенных дозах, отмечено значительное уменьшение толщины комплекса интима-медиа при отсутствии изменений других кардиоваскулярных параметров. Тем не менее остается невыясненным, имеет ли ЗГТ кардиопротективный эффект и следует ли назначать таковую женщинам с синдромом Шерешевского – Тернера.

Известно, что у пациенток с такой патологией имеются нарушения нейрокогнитивного профиля, что может быть отчасти обусловлено эстрогенной депривацией. Возможно, применение эстрогенов улучшает исполнительные и двигательные функции, память, в то время как другие способности (обработка визуально-пространственной информации, зрительная память и арифметические навыки) могут не измениться.

Поддержание нормального функционирования матки с помощью препаратов эстрогенов и прогестагенов столь же важно для женщин с хромосомной патологией, как и для лиц с ПНЯ и нормальным кариотипом. Таким образом, девушкам и женщинам с ПНЯ, обусловленной синдромом Шерешевского – Тернера, следует предлагать ЗГТ на протяжении всего репродуктивного периода.

Носительство мутации гена BRCA

Носителям мутаций генов BRCA 1/2 может быть рекомендована профилактическая БСО для снижения риска рака молочной железы и яичников. Хирургическое вмешательство может обусловить появление приливов, сухости влагалища, сексуальной дисфункции, нарушений сна, когнитивных расстройств, а также повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Применение ЗГТ способствует значительному уменьшению вазомоторных симптомов после профилактической БСО, но не оказывает существенного влияния на снижение риска рака молочной железы, связанного с операцией у носителей мутаций BRCA 1/2.

Эндометриоз

Овариэктомия является одним из вариантов лечения тяжелого болевого синдрома, связанного с эндометриозом. Поскольку это эстрогензависимое заболевание, использование заместительной терапии эстрогенами у женщин с эндометриозом и ПНЯ (например после гистерэктомии и БСО) теоретически может реактивировать остаточные очаги, привести к появлению новых повреждений или даже к злокачественной трансформации эндометриоза. Однако исследования с оценкой влияния ЗГТ на эндометриоз у пациенток с ПНЯ не проводились.

Непрерывная комбинированная терапия эстрогенами/прогестагенами может быть эффективной в купировании вазомоторных симптомов и способствовать снижению риска рецидива эндометриоза после овариэктомии.

Другие клинические состояния

Некоторые коморбидные состояния могут влиять на варианты ЗГТ. Трансдермальный путь введения эстрогенов может быть предпочтительным во многих из этих случаев.

Мигрень. Мигрень не является противопоказанием к использованию ЗГТ женщинами с ПНЯ. При ухудшении приступов головной боли на фоне ЗГТ может помочь изменение дозы, способа введения или режима применения. Трансдермальный путь введения эстрогенов может быть наиболее безопасным для пациенток, страдающих мигренью с аурой.

Артериальная гипертензия. У женщин с артериальной гипертензией и ПНЯ повышен риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, артериальная гипертензия является противопоказанием к назначению КОК. В литературных источниках не найдено данных относительно эффектов ЗГТ у пациенток с артериальной гипертензией. Наличие повышенного артериального давления не является противопоказанием к назначению ЗГТ для коррекции ПНЯ. Трансдермальное введение эстрадиола более предпочтительно.

Венозный тромбоэмболизм в анамнезе. ВТЭ является наиболее распространенным серьезным побочным эффектом ЗГТ у женщин в постменопаузе, поэтому таковая противопоказана лицам постменопаузального возраста с факторами риска ВТЭ. У этой категории пациенток в качестве лечения тяжелых вазомоторных симптомов предложены трансдермальные эстрогенные препараты. До начала применения ЗГТ женщины должны быть проконсультированы гематологом.

Ожирение. Исследований с оценкой ЗГТ у женщин с избыточным весом или ожирением и ПНЯ не было найдено. Риск ВТЭ повышается у лиц постменопаузального возраста с повышенным индексом массы тела при использовании пероральной терапии эстрогенами. Применение эстрадиола трансдермально является предпочтительным методом терапии ПНЯ у пациенток, страдающих ожирением или избыточным весом.

Лейомиома матки. Эстрогены и прогестагены могут способствовать росту фибромиомы. Не было обнаружено никаких доказательств влияния ЗГТ на миому у женщин с ПНЯ. В двух систематических обзорах исследований с участием пациенток в постменопаузе не отмечено значительного усиления клинических симптомов или повышения частоты побочных эффектов, связанных с ростом лейомиомы после использования ЗГТ. Такие опухоли не являются противопоказанием к использованию ЗГТ лицами с ПНЯ.

Выводы

ЗГТ настоятельно рекомендуется женщинам с ПНЯ, главным образом для облегчения вазомоторных и генитоуринарных симптомов, а также для первичной профилактики потери костной массы и сердечно-сосудистых заболеваний. ЗГТ способствует улучшению качества и ожидаемой продолжительности жизни у пациенток с ПНЯ. Противоречивые мнения относительно использования ЗГТ у лиц в постменопаузе не распространяются на таковых с ПНЯ, так как физиологическая замена эстрогена (и прогестерона) критически важна для их здоровья.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: L. Webber, R. A. Anderson, M. Davies et al.

HRT for women with prematureovarian insufficiency: a comprehensive review.

Human Reproduction Open. 2017, pp. 1-11.