Цитологический скрининг рака шейки матки (РШМ) является одним из наиболее распространенных методов ранней диагностики этой патологии, который при надлежащей организации способствует снижению онкологической заболеваемости и смертности. Несмотря на широкое использование данного исследования, в США в 2017 г. у 12 820 женщин диагностирован РШМ и приблизительно 4210 – умерли от этого заболевания, что подтверждает необходимость дальнейшего улучшения профилактических мер. В литературных источниках представлена ограниченная информация относительно сравнения эффективности скринингового обследования на вирус папилломы человека (ВПЧ) и цитологического метода в диагностике РШМ. Вместе с тем актуален вопрос: приводит ли первичное ВПЧ-тестирование к снижению вероятности развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии 3-й и более степени (ЦИН3+). Предлагаем вашему вниманию обзор статьи канадских ученых G. S. Ogilvie, D. van Niekerk, M. Krajden et al., в которой изложены результаты рандомизированного клинического исследования Human Papillomavirus For Cervical Cancer screening (HPV FOCAL), разработанного с целью оценки эффективности программы организованного скрининга с использованием только ВПЧ-тестирования в профилактике ЦИН3+.

Приблизительно 99,7% всех случаев цервикального рака ассоциированы с персистирущим инфицированием шейки матки онкогенными штаммами ВПЧ, предшествующим развитию инвазивной опухоли. На сегодняшний день вакцинация против ВПЧ рассматривается в качестве эффективной стратегии борьбы против рака. Тем не менее, учитывая существующие показатели охвата вакцинацией и затраты на ее проведение, вторичную профилактику посредством скрининга необходимо продолжать в ближайшие десятилетия. Поэтому прогресс в улучшении скрининговых методов остается приоритетным направлением охраны здоровья женщин.

В течение 20 лет скрининг РШМ с использованием ВПЧ-тестирования оценивали в различных исследованиях. В нескольких метаанализах показано, что включение в скрининг только теста на ВПЧ или в сочетании с цитологией (комбинированное тестирование) по сравнению с только цитологическим исследованием ассоциировано с повышением частоты обнаружения предраковых заболеваний на первом этапе скрининга и последующим уменьшением таковых.

Материалы и методы исследования

Основная цель исследования HPV FOCAL состояла в оценке эффективности первичного ВПЧ-тестирования при проведении программы организованного скрининга РШМ.

Характеристика участников

Женщины, включенные в исследование, соответствовали следующим критериям:

  • возраст 25-65 лет;
  • отсутствие обследования методом Папаниколау в предыдущие 12 мес;
  • отсутствие беременности;
  • ВИЧ-негативный статус, не получающие иммуносупрессивной терапии;
  • отсутствие в анамнезе ЦИН2+ в течение последних 5 лет;
  • отсутствие инвазивного РШМ;
  • сохраненная матка.

Методы

Участницы исследования были рандомизированы в равной пропорции на три группы (основная, контрольная и группа «безопасности»). В основную группу вошли женщины, подлежащие только ВПЧ-тестированию; в группу контроля – обследованные методом жидкостной цитологии.

Пациенткам первой (основной) группы с отрицательными результатами ВПЧ-теста последующее (заключительное) обследование назначали через 48 мес. Оно включало проведение комбинированной диагностики: ВПЧ-тест + цитологическое исследование. Часть пациенток основной группы, с отрицательными результатами ВПЧ-теста были отобраны в группу «безопасности». Таким женщинам, в отличие от участниц основной группы, проводили исследование методом жидкостной цитологии через 24 мес. Набор участниц был завершен, когда запланированный размер выборки для этой группы был достигнут.

Участницам контрольной группы с отрицательными результатами цитологического обследования повторно проводили его через 24 мес. При отрицательных результатах на этом этапе назначали заключительное обследование через 48 мес.

При обнаружении ВПЧ во время первичного тестирования у пациенток основной группы проводили цитологическое исследование. При отсутствии патологических изменений следующий визит женщинам назначали через 12 мес, во время которого проводили уже комбинированное обследование (ВПЧ-тест + цитология). При получении положительного результата какоголибо из этих исследований (наличие ВПЧ-инфекции / атипичные клетки плоского эпителия неопределенного значения [ASCUS]) пациенток направляли на кольпоскопию. Если же результаты двух тестов оказывались отрицательными, заключительное обследование проводили через 48 мес. Если на исходном этапе методом жидкостной цитологии определяли наличие ASCUS или большую степень поражения, пациентке немедленно назначали кольпоскопию и соответствующее лечение.

Лицам контрольной группы при выявлении ASCUS цитологическим методом назначали ВПЧ-тестирование. При обнаружении ASCUS и положительных результатах ВПЧ-теста пациентку немедленно направляли на кольпоскопию. В случае отсутствия ВПЧ проводили повторное цитологическое обследование через 12 мес и кольпоскопию, если по результатам такового обнаруживали ASCUS или поражение более высокой степени. Кольпоскопии также подлежали женщины, у которых методом жидкостной цитологии было обнаружено плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени (low-grade squamous intraepithelial lesions).

Заключительное обследование в обеих группах проводили спустя 48 мес после первичного скрининга и в него входили ВПЧ-тестирование и метод жидкостной цитологии (комбинированное обследование).

Результаты исследования

Первичными конечными точками исследования в обеих группах была частота выявления ЦИН3+ через 48 мес.

Вторичные конечные точки включали:

  • частоту ЦИН2+ спустя 48 мес;
  • количество направлений на кольпоскопию и дальнейшее обследование;
  • оценку значимости ВПЧ-тестирования в качестве первичного скринингового метода путем определения суммарного количества проведенных кольпоскопий в каждой группе.

В общей сложности в исследование были включены 25 223 женщины (9552 – в основной, 9457 – в контрольной группе, 6214 – в группе «безопасности»). Завершили исследование через 48 мес 8296 (86,9%) пациенток основной группы и 8078 (85,4%) – контрольной.

Первичные конечные точки

На первом этапе исследования ЦИН3+ чаще определялась у пациенток основной группы с положительным результатом на наличие ВПЧ-инфекции. Отношение рисков (ОР) было равно 1,61 в этой группе по сравнению с контрольной. Абсолютная разница в частоте выявления ЦИН3+ составила 2,67/1000 случаев.

Спустя 48 мес значительно меньшее количество случаев ЦИН3+ определялось в основной группе (в общем и во всех возрастных категориях) по сравнению с контрольной. Так частота выявления ЦИН3+ через 48 мес от момента первичного обследования составила 2,3/1000 случаев, а в контрольной группе – 5,5/1000 случаев. Таким образом ОР выявления ЦИН3+ у пациенток основной группы по сравнению с группой контроля на заключительном этапе исследования было равно – 0,42.

Кривые кумулятивной (накопительной) частоты ЦИН3+ (рис. 1) свидетельствуют об отсутствии значительной разницы в определении патологии в исследуемых группах. В основной группе кумулятивная частота ЦИН3+ была выше при обследовании на этапах 18 и 42 мес по сравнению с контрольной группой. К окончанию периода наблюдения (72 мес) данный показатель был эквивалентен в обеих группах.

У пациенток, с исходно отрицательным результатом ВПЧ-теста (основная группа) или жидкостной цитологии (контрольная группа) через 48 мес от момента первичного обследования частота выявления ЦИН3+ была значительно выше в контрольной группе по сравнению с основной. Так, в основной группе ОР ЦИН3+ составило 0,25; абсолютная разница в частоте выявления патологии равна -4,03/1000 случаев. В соответствии с кривыми кумулятивной частоты (рис. 2) у пациенток с исходно отрицательным результатом ВПЧ-теста наблюдался значительно более низкий риск ЦИН3+ спустя 48 мес по сравнению с женщинами, имевшими отрицательный результат цитологии.

Вторичные конечные точки

При первоначальном скрининге значительно большее количество случаев ЦИН2+ было выявлено в группе ВПЧ-тестирования по сравнению с контрольной. При первом исследовании ОР ЦИН2+ в основной группе по сравнению с контрольной составляло 1,61; абсолютная разница в частоте диагностирования ЦИН2+ была равна 5,84/1000 случаев. Спустя 48 мес значительно меньше случаев ЦИН2+ выявлено в целом и в возрастных подгруппах основной группы; частота диагностирования данной патологии составила -5,0/1000 случаев.

На заключительном этапе исследования ОР ЦИН2+ в группе ВПЧтеста против контроля равнялась 0,47; абсолютная разница в частоте обнаружения этого повреждения составляла 5,6/1000 случаев.

При анализе кривых накопительной частоты ЦИН2+ не обнаружено значительной разницы между группами. К окончанию периода наблюдения (72 мес) данный показатель был аналогичным в обеих группах.

Среди пациенток с исходно отрицательными результатами обследования (ВПЧ-тестирования или жидкостной цитологии) частота ЦИН2+ через 48 мес была значительно выше в контрольной группе у женщин всех возрастных категорий.

Частота направления на кольпоскопию на первом этапе исследования была существенно выше в основной группе по сравнению с контрольной (57,0 против 30,8); абсолютная разница составила 26,2. Однако спустя 48 мес ситуация изменилась: частота составила 49,2 в основной группе и 70,5 – в контрольной; абсолютная разница между группами равна -21,3. Кумулятивная частота направления на кольпоскопию в основной группе была аналогична таковой в группе контроля (106,2 и 101,5 соответственно); абсолютная разница составила 4,7.

Обсуждение

В соответствии с результатами данного исследования спустя 48 мес среди женщин, прошедших скрининг РШМ методом только ВПЧ-тестирования, наблюдалось значительно меньше случаев ЦИН3+ и ЦИН2+ по сравнению с теми, кто был обследован методом жидкостной цитологии. У лиц с первоначально отрицательными результатами ВПЧ-теста была более низкой вероятность обнаружения ЦИН3+ и ЦИН2+ через 48 мес по сравнению с пациентками, имевшими отрицательный результат цитологического исследования. Эти результаты свидетельствуют о том, что первичное ВПЧ-тестирование способствует более раннему и более точному диагностированию цервикальной неоплазии, чем жидкостная цитология.

В данном исследовании было показано, что посредством первичного ВПЧ-тестирования ЦИН3+ и ЦИН2+ определяется в значительно большем количестве случаев на первом этапе скрининга, а спустя 48 мес наблюдается значительное снижение частоты выявления этих повреждений. Также было подтверждено, что женщины с исходно отрицательными результатами ВПЧ-теста имеют более низкую частоту диагностирования ЦИН2+ по сравнению с теми, у кого были отрицательные результаты цитологии. Обнаруженные в ранее проведенных исследованиях преимущества комбинированного исследования обусловлены преимущественно значимостью ВПЧ-теста, что подтверждено результатами данного исследования.

Одной из проблем внедрения скрининга на основе ВПЧ-тестирования является более низкая специфичность данного метода в отношении ЦИН2+ по сравнению с цитологией, что обусловливает более высокую частоту положительных результатов, и, как следствие, увеличилась необходимость проведения кольпоскопии и биопсии. Нецелесообразное кольпоскопическое обследование потенциально оказывает непреднамеренный вред женщинам и повышает стоимость медицинских услуг.

Выводы

Первоначальное применение ВПЧ-тестирования при проведении цервикального скрининга обусловливает более низкую вероятность ЦИН3+ через 48 мес по сравнению с цитологическим методом.

Для определения долгосрочной прогностической значимости данного теста, а также его экономической эффективности необходимы дальнейшие исследования.

Подготовила Виктория Недвиженко

По материалам: G. S. Ogilvie, D. van Niekerk, M. Krajden et al. Effect of Screening With Primary Cervical HPV Testing vs Cytology Testing on Highg-rade Cervical Intraepithelial Neoplasia at 48 Months. The HPV FOCAL Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018; 320 (1): 4352.