С.А. Серик, д.мед.н., заведующий отделом атеросклероза и ишемической болезни сердца, ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой Национальной академии наук Украины», г. Харьков

Часть I. Аспирин и варфарин

В статье рассмотрены стратификация риска инсульта при фибрилляции предсердий и прогнозирование риска кровотечений при антикоагулянтной терапии. Обсуждены данные об эффективности и безопасности аспирина и его комбинации с клопидогрелем в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий. Приведены алгоритмы подбора дозы варфарина при инициации лечения. Описаны сложности применения варфарина. Подчеркнута необходимость поддержания международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне не менее 65-70% времени лечения. Рассмотрены генетические факторы вариабельности ответа на варфарин, фармакогенетическое тестирование, многочисленные лекарственные и пищевые взаимодействия.

Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из наиболее часто встречающихся аритмий. Ее распространенность среди взрослого населения достигает 1-3% [1, 2]. По данным Фремингемского исследования в возрасте 40 лет риск возникновения ФП в течение жизни у мужчин составляет 26,0%, у женщин – 23% [3]. Не являясь сама по себе фатальной аритмией, ФП значительно ухудшает прогноз. Риск общей смертности у мужчин с ФП повышен в 1,5 раза, у женщин – в 1,9 раза [4]. В странах Европы и США ежегодная смертность пациентов с ФП составляет 10%. Среди лиц 65 лет и старше с впервые выявленной ФП смертность в течение первых 30 дней достигает 11%, в течение 1 года – 25% [5]. Частота госпитализаций больных с ФП в 2 раза выше, чем пациентов без ФП [6].

ФП ассоциируется с повышенным риском инсульта, деменции, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, хронической болезни почек, внезапной смерти [7]. Наиболее опасным осложнением ФП является инсульт. До широкого внедрения антикоагулянтов в клиническую практику ФП увеличивала риск инсульта в 5 раз [8]. При этом инсульты, ассоциированные с ФП, характеризуются более тяжелым течением, частыми рецидивами и высокой смертностью: по сравнению с инсультами другой этиологии при инсультах, обусловленных ФП, в течение 3 месяцев риск инвалидизации повышается на 50%, а риск смерти возрастает на 60% [9, 10]. Смертность при ФП вследствие инсульта может быть значительно снижена антикоагулянтами, тогда как другая сердечно-сосудистая смертность (например, обусловленная сердечной недостаточностью и внезапной смертью) остается высокой, даже при применении лечения, соответствующего современным стандартам [11]. Так, согласно результатам мета-анализа 11 рандомизированных исследований при сердечной недостаточности β-адреноблокаторы снижают общую и сердечно-сосудистую смертность (внезапную смерть и смерть от сердечной недостаточности) у больных с синусовым ритмом и фракцией выброса левого желудочка <50%, но не улучшают прогноз у пациентов с ФП [12]. С другой стороны, по данным реестра GARFIELD-AF, у пациентов с первые выявленной ФП применение антикоагулянтов ассоциировалось с снижением риска смерти на 35% [13].

Современные подходы к профилактике инсульта и других системных эмболий при ФП включают стратификацию риска тромбоэмболических осложнений, учет риска кровотечений и использование антикоагулянтных препаратов [11].

Стратификация рисков при фибрилляции предсердий

Для оценки риска инсульта при неклапанной ФП (т. е. без механических протезов клапанов, умеренного или выраженного митрального стеноза) используется шкала CHA2DS2-VASc (табл. 1). Необходимо отметить, что у пациентов с нативными поражениями аортального, трикуспидального клапана, митральной регургитацией также используется шкала CHA2DS2-VASc [14]. Всем пациентам с ФП и умеренным или выраженным стенозом митрального клапана, протезами клапанов для профилактики инсульта показано назначение антагонистов витамина К. Пациентам с неклапанной ФП антикоагулянтная терапия рекомендована, если сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc составляет 2 балла и более у мужчин и 3 балла и более у женщин (женский пол не является самостоятельным фактором риска инсульта, но усиливает эффект других клинических факторов риска). Если значение индекса составляет 1 балл у мужчин и 2 балла у женщин, назначение антикоагулянтов может быть рассмотрено у мотивированных пациентов с низким риском кровотечений. В случае, когда риск по шкале CHA2DS2-VASc равен 0, антитромботическая терапия не назначается. Важно понимать, что принятие решения о необходимости проведения антикоагулянтной терапии у больных с ФП базируется исключительно на оценке риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc и не зависит от формы фибрилляции предсердий (пароксизмальная, персистирующая, длительно персистирующая, постоянная), частоты и длительности приступов аритмии.

Для оценки риска кровотечений в руководстве Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с ФП 2016 г. рассматриваются несколько шкал: HAS-BLED, ORBIT (Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation), ABC (age, biomarkers, clinical history), ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation), HEMORR2HAGES, валидизированных в первую очередь для антагонистов витамина К [11]. Но в большей степени акцент делается на модифицируемых факторах риска кровотечений, выбранных из этих шкал:

  • гипертензия (особенно с повышением систолического давления > 160 мм рт. ст.);
  • лабильное международное нормализованное отношение (МНО) или время нахождения в терапевтическом диапазоне МНО < 60% у пациентов, принимающих антагонисты витамина К;
  • прием препаратов, повышающих риск кровотечений, таких как антитромбоцитарные и нестероидные противовоспалительные средства;
  • неумеренное употребление алкоголя (≥ 8 «дринков» в неделю).

HAS-BLED – одна из наиболее распространенных шкал геморрагического риска (табл. 2) [15]. Эта шкала была также валидизирована у пациентов, принимающих новые оральные антикоагулянты, и оказалась более эффективной в прогнозировании кровотечений, чем подход, основанный на учете только модифицируемых факторов риска [16, 17]. Риск кровотечений классифицируется по шкале HAS-BLED как высокий, если сумма баллов составляет ≥ 3 баллов, при сумме баллов 0-2 риск кровотечений считается низким-промежуточным.

Высокий риск кровотечений не должен быть основанием для неназначения пациентам антикоагулянтов. Скорее, должны быть выявлены факторы риска кровотечения и факторы, поддающиеся лечению, должны быть устранены [11]. Антикоагулянтная терапия должна проводится как можно более осторожно, с регулярными обследованиями пациента, независимо от используемого препарата. Нужно помнить, что значительный риск инсульта без оральных антикоагулянтов часто превышает риск кровотечения, даже у пожилых людей и у пациентов с когнитивной дисфункцией.

Место аспирина и комбинированной антитромбоцитарной терапии в профилактике инсульта при ФП

Аспирин все еще широко применяется в рутинной клинической практике для профилактики инсульта у пациентов с ФП. По данным международного реестра GARFIELD-AF, в когорте пациентов с впервые выявленной ФП, включенных в реестр в 2015-2016 гг., более 16,3% пациентов для профилактики инсульта получали монотерапию антитромбоцитарными препаратами и в большинстве случаев (11,0%) – монотерапию аспирином. [18]. Но доказательства эффективности аспирина в предупреждении тромбоэмболических событий при ФП по сравнению с доказанной пользой антикоагулянтов, недостаточно убедительны. Мета-анализ 7 рандомизированных исследований, в которых оценивалась эффективность аспирина в широком диапазоне доз (от 25 мг 2 раза в сутки до 1300 мг 1 раз в сутки) по сравнению с плацебо или отсутствием лечения, продемонстрировал снижение относительного риска инсульта на 19% (95% доверительный интервал (ДИ): от -1 до -35%), при этом риск инвалидизирующего инсульта снижался на 13% (95% ДИ от -18% до -36%), а неинвалидизирующего – на 29% (95% ДИ от -6 до -53%) [19]. Но из этих 7 исследований успешным, достоверно показавшим снижение риска инсульта, было только одно – SPAF-1. Это исследование и определило установленный в мета-анализе суммарный позитивный эффект аспирина. В SPAF-1 при применении кишечнорастворимого аспирина в дозе 325 мг в сутки риск инсульта снизился на 42% по сравнению с плацебо [20]. Но аспирин был не эффективен у пациентов старше 75 лет и не предупреждал тяжелые или рецидивирующие инсульты [21].

В нескольких мета-анализах, включая Кокрановский обзор, продемонстрировано, что аспирин значительно уступает по эффективности варфарину: по сравнению с аспирином варфарин снижал риск всех инсультов на 32-44%, ишемических инсультов – на 47-52% при отсутствии существенных различий в риске больших кровотечений [19, 22, 23].

Исследования реальной клинической практики также свидетельствуют о неэффективности аспирина в предупреждении инсультов при ФП. В шведском ретроспективном популяционном исследовании, включавшем 115 185 пациентов с ФП, в том числе 58 671 пациента, получавшего монотерапию аспирином и 56 514 пациентов, не получавших какой-либо антитромботической терапии, лечение аспирином ассоциировалось с более высоким риском ишемического инсульта и тромбоэмболических событий по сравнению с отсутствием антитромботической терапии (рисунок) [22]. По мнению авторов исследования, пациенты с ФП, которые не подходят для пероральной антикоагуляции, могут получить больше пользы, не принимая аспирин, чем от его применения.

Эффективность двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин + клопидогрель) при ФП оценивалась в программе ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) [24]. В ветви ACTIVE А сравнивалась эффективность комбинации клопидогреля (75 мг) и аспирина и монотерапии аспирином. Аспирин назначался в дозе 75-100 мг. Двойная антитромбоцитарная терапия ассоциировалась со снижением риска инсульта на 28% по сравнению с монотерапией аспирином. Но это снижение было достигнуто ценой значительного увеличения риска больших кровотечений – на 57%, а риск внутричерепных кровотечений повышался на 87% [25]. В ветви ACTIVE W комбинация клопидогрель + аспирин сравнивалась с варфарином. Исследование было остановлено досрочно ввиду явного преимущества варфарина: риск инсульта у пациентов, получавших комбинацию клопидогреля с аспирином, был на 77% выше, чем при терапии варфарином, а риск первичной комбинированной точки (инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда, сосудистая смерть) возрастал на 44% [26]. При этом риск больших кровотечений был практически одинаков.

Согласно результатам мета-анализа 12 рандомизированных исследований, сравнивавших эффективность варфарина и любых антитромбоцитарных препаратов (включая исследование ACTIVE W), варфарин снижал риск развития инсульта на 39%.

В руководстве Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий 2016 г. однозначно указывается, что антитромбоцитарная терапия не может быть рекомендована для профилактики инсульта при ФП независимо от риска инсульта [11]. В настоящее время в Европейских руководствах антитромбоцитарные препараты у пациентов с ФП рассматриваются только в комбинации с оральными антикоагулянтами при остром коронарном синдроме и после реваскуляризаци в течение ограниченного периода времени в зависимости от соотношения ишемического и геморрагического рисков [11, 22-24].

Антагонисты витамина К: проблемные вопросы применения

До недавнего времени антагонисты витамина К были единственными доступными в клинической практике оральными антикоагулянтами и являлись золотым стандартом для профилактики инсульта и транзиторных ишемических атак у пациентов с ФП. Согласно мета-анализу рандомизированных исследований при ФП антагонисты витамина К по сравнению с плацебо снижали риск инсульта на 64% и уменьшали риск смерти от всех причин на 26% [19].

Антагонисты витамина К являются непрямыми антикоагулянтами. В основе их действия лежит ингибирование субъединицы 1 витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1) в печени. В результате подавляется синтез и активность витамин К-зависимых факторов свертывания крови – II, VII, IX, X. Кроме этого, антагонисты витамина К ингибируют карбоксилирование регуляторных антикоагулянтных протеинов C, S и Z, и поэтому могут оказывать прокоагулянтное действие. Непрямой механизм действия определяет один из недостатков антагонистов витамина К – медленное развитие терапевтического антикоагулянтного эффекта и медленное его угасание. Хотя антикоагулянтный эффект является доминирующим, в начале терапии антагонистами витамина К может развиваться транзиторный прокоагулянтный эффект, так как они ингибируют синтез антикоагулянтных протеинов C, S быстрее, чем коагулянтных факторов II, VII, IX, X, что приводит к временному дисбалансу с преобладанием активности прокоагулянтных факторов [30]. В крупном исследовании «случай-контроль», включавшем 70 766 пациентов, прием варфарина ассоциировался с увеличением риска инсульта на 71% в первые 30 дней применения, тогда как более длительная терапия характеризовалась снижением риска: 30-90 дней – на 50%, более 90 дней – на 45% [31].

Антагонисты витамина К подразделяются на три группы: монокумарины – кумадин (варфарин), фенпрокумон (маркумар), аценокумарол (синкумар); дикумарины – дикумарин, неодикумарин (пелентан); индандионы – фениндион (фенилин), флуиндион. Самыми распространенными в мире являются варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, флуиндион. Эти препараты существенно отличаются по времени полувыведения, которое у фенпрокумона составляет 110-130 часов, флуиндиона – 69 часов, варфарина – 40 часов, аценокумарола – 8-11 часов. Но эти отличия, вероятно, не влияют на качество антикоагуляции в Европейских странах. По данным Европейского реестра PREFER IN AF, в Великобритании и Италии преимущественно используется варфарин (74,9 и 62,0%), в Германии – фенпрокумон (74,1%), в Испании – аценокумарол (67,3%), во Франции – флуиндион (61,8%) [32]. В США практически единственным используемым антагонистом витамина К является варфарин [33]. Наибольшую доказательную базу среди антагонистов витамина К имеет варфарин, который доказал свою эффективность в снижении риска инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с антитромбоцитарными препаратами [19].

Одной из проблем применения антагонистов витамина К является узкое терапевтическое окно, требующее жесткого, постоянного лабораторного контроля в течение всего периода приема препарата. В настоящее время для мониторинга антикоагуляции используется МНО, оптимальное значение которого для профилактики тромбоэмболических осложнений при неклапанной ФП составляет 2,0-3,0. В многочисленных исследованиях показано, что риск ишемического инсульта и системных эмболий возрастает при МНО < 2,0, а значение МНО > 3,0 ассоциируется с большей частотой больших кровотечений, особенно внутричерепных – при МНО > 3,5 [33-35]. Так, например, согласно результатам мета-анализа 19 исследований у пациентов с ФП при МНО < 2,0 риск тромбоэмболических событий возрастал в 3,5 раза (относительный риск 3,5 (95% ДИ 2,8-4,4; p < 0,01) по сравнению с терапевтическим окном 2,0-3,0. А при МНО в диапазоне от 3,0 до 5,0 риск кровотечений повышался в 2,7 раза (относительный риск 2,7 (95% ДИ 1,8-3,9; p < 0,01), при МНО больше 5,0 – более чем в 20 раз (относительный риск 21,8 (95% ДИ 12,1-39,4; p < 0,01) [35]. Однако достижение оптимальных значений МНО в реальной клинической практике – достаточно трудная задача. По данным реестра GARFIELD-AF, из 136 082 измерений МНО, проведенных 9934 пациентам в течение 1 года наблюдения, в пределах терапевтического окна было только 51,4% значений [36].

Доза антагонистов витамина К, необходимая для достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта, очень вариабельна у разных лиц, что вызывает трудности как при инициации лечения антикоагулянтами, так и при длительной антикоагулянтной терапии. Одним пациентам может быть достаточна доза 0,5 мг в день для удержания МНО в целевом диапазоне, другим может потребоваться назначение 20 мг [37]. Как отмечается в позиционном документе рабочей группы Европейского общества кардиологов по тромбозам, обычная практика лечения антагонистами витамина К (в том числе и варфарином) в большинстве случаев состоит в том, чтобы начать с ожидаемой поддерживающей дозы (период стабилизации) и отрегулировать суточную дозу в соответствии со значениями МНО, измеренными через 5-7 дней. Высокие нагрузочные дозы антагонистов витамина К не назначаются с целью избежать быстрого снижения уровней витамин К-зависимых антикоагулянтных протеинов (протеинов C и S) до снижения уровней прокоагулянтных факторов. На поддерживающих дозах антикоагулянтов уровни протеина С и фактора свертывания крови VII снижаются с одинаковой скоростью, что может быть более безопасным подходом. Однако нагрузочные дозы могут применяться для антикоаглуянтов с длительным периодом полувыведения (варфарином, фенпрокумоном), когда есть необходимость достижения адекватного антикоагулянтного ответа в более короткие сроки (5-7 дней). В таких случаях доза антикоагулянта корригируется после измерения МНО через 2-3 дня [33]. В рекомендациях AHA/ACC/HRS (Американской ассоциации сердца / Американской коллегии кардиологов / Общества ритма сердца) по ведению пациентов с ФП указывается, что при инициации лечения варфарином МНО необходимо измерять как минимум 1 раз в неделю и не менее одного раза в месяц в стабильном периоде, когда МНО находится в целевом диапазоне (класс доказательности I, уровень A) [38].

Основной сложностью терапии варфарином в начале лечения для врача является необходимость подбора индивидуальной дозы препарата и опасность развития чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений. Для того чтобы снизить риск в назначении неадекватной терапии варфарином в первые дни, разработан ряд алгоритмов. Общими для них являются несколько принципов. Перед назначением варфарина необходимо провести ряд исследований: МНО, клинический анализ крови с оценкой гемоглобина и количества тромбоцитов, печеночные ферменты, билирубин, общий белок, креатинин, а также анализ кала на скрытую кровь, клинический анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко для выявления потенциальных источников кровотечений. Как правило, стартовая доза варфарина составляет 5 мг [39-41]. Меньшую дозу рекомендуется назначать пациентам старше 65-75 лет; имеющим низкую массу (меньше 60 кг); при хронической сердечной недостаточности, почечной недостаточности, нарушении функции печени, исходно повышенном МНО (> 1,1), тромбоцитопении, гипопротеинемии, в раннем послеоперационном периоде, при совместном назначении амиодарона. Необходимо учитывать, что даже предположительно безопасная стандартная исходная доза 5 мг представляет собой большую нагрузочную дозу для пациента, для которого поддерживающая доза составит всего 1-2 мг, и может приводить к выраженной чрезмерной антикоагуляции через несколько дней, если МНО не контролируется. После начала терапии варфарином начальные изменения МНО происходят через 2-3 дня, а антитромботический эффект развивается в течение следующих нескольких дней – через 5-6 дней после начала приема, а иногда и позже. Поэтому первое измерение МНО должно быть выполнено, как правило, не позднее, чем после приема двух доз варфарина. Принимать препарат рекомендуется один раз в день в фиксированное время, независимо от приема пищи, обычно в 17:00 – 18:00, забор крови для определения МНО проводить в утренние часы для получения наиболее достоверных результатов.

В нашей стране хорошо известен алгоритм назначения варфарина, предложенный российскими экспертами и вошедший в рекомендации по антитромботической терапии Всероссийского научного общества кардиологов и Национального общества по атеротромбозу (табл. 3) [42]. Этот алгоритм рассчитан на применение варфарина в таблетках по 2,5 мг, которые у нас наиболее доступны. Согласно этому алгоритму, в период подбора индивидуальной дозы варфарина контроль МНО осуществляется один раз в 2-3 дня. При получении двух последовательных значений МНО, находящихся в целевом диапазоне, следующее измерение нужно провести через 1 неделю, и если МНО в терапевтическом окне, то в дальнейшем оно измеряется 1 раз в 4 недели. При изменении дозы варфарина, а также в случае назначения препаратов, влияющих на метаболизм варфарина, следует проконтролировать МНО через 3-7 дней.

В российском исследовании «Варфаген» выявлено, что достижение первого значения МНО ≥ 2,0 на 3-5-е сутки начала терапии варфарином по приведенному алгоритму достоверно связано с развитием чрезмерной гипокоагуляции (МНО ≥ 4,0) [43]. На основании полученных результатов, свидетельствующих о прямой зависимости развития чрезмерной гипокоагуляции от темпов насыщения варфарином, в алгоритм подбора дозы варфарина были внесены изменения, которые коснулись коррекции дозы варфарина на 3-4-е и 5-6-е сутки (табл. 4). Принципиальным изменением явилось уменьшение суточной дозы варфарина в случае получения значений МНО ≥ 2,0 на 3-е сутки, а также ее неизменность при значениях МНО на 3-4-е сутки в пределах 1,5-2,0.

В дальнейшем, в период стабильной дозы значения МНО от измерения к измерению у одного и того же больного могут меняться. Коррекция лечения проводится по алгоритму поддерживающей терапии с учетом суммарной недельной дозы варфарина (табл. 5). Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9-3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Необходимо проконтролировать значение МНО через 1 неделю, после чего в случае необходимости скорректировать дозу варфарина. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшить дозировки варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.

В качестве еще одного примера алгоритма инициации терапии варфарином приведем протокол дозирования Висконсинского университета (США) (табл. 6) [45]. Необходимо отметить, что, как и в модернизированном российском алгоритме, в случае достижения МНО через 2-3 дня после начала терапии значений ≥ 2,0 в этом протоколе предусмотрено уменьшение дозы варфарина. Кстати, свое название варфарин получил от аббревиатуры Исследовательского фонда выпускников Висконсина (англ. Wisconsin Alumni Research Foundation), а окончание «-арин» указывает на родство с кумарином.

В отличие от приведенных алгоритмов, рекомендации британских экспертов по ведению амбулаторных пациентов с ФП (Великобритания – одна из европейских стран, где при ФП варфарин является самым назначаемым антагонистом витамина К) основаны на алгоритме медленной нагрузки варфарином, предложенном в 2004 г. S. Janes et al. [46-49]. Британские алгоритмы предусматривают назначение варфарина в начальной дозе 3 мг (2 мг у «хрупких» пациентов, при приеме амиодарона, при нарушении функции печени (АЛТ > 2 верхней границы нормы)) на 1 неделю. На 8-й день проводится контрольное определение МНО и коррекция дозы варфарина в зависимости от значения МНО. Последующие определения МНО производятся с интервалом в 1 неделю (на 15, 22-й дни и т. д.) по алгоритму поддерживающей терапии с увеличением или снижением дозы в % от принимаемой в зависимости от значения МНО. У пациентов, у которых на 8-й день приема варфарина МНО остается < 1,4, коррекция дозы варфарина на 15-й день проводится дополнительно и алгоритм поддерживающей терапии варфарином начинает применяться с 22-го дня лечения. Алгоритм рассчитан на применение варфарина в таблетках по 1, 2 и 3 мг [47, 48].

Данный алгоритм апробирован авторами в группе из 200 амбулаторных пожилых пациентов (средний возраст – 74 года). К 15-му дню у 86% пациентов МНО было ≥ 2. К 22-му дню МНО > 2 зарегистрировано у 98% пациентов. Стабильная доза варфарина к 22-му дню была достигнута у 58%, к 29-му – у 85% и > 95% пациентов – к 36-му дню. Тромботических или геморрагических осложнений в течение первого месяца не зафиксировано, только 3 пациента имели МНО > 3 к 8-му дню и 11 пациентов имели МНО > 4 на 15-й день. [49]. По мнению авторов, этот протокол, требующий измерения МНО только 1 раз в неделю, является безопасным и эффективным для амбулаторной варфаринизации и уменьшает посещаемость клиник в этой популяции.

Существует алгоритм медленной нагрузки варфарином, адаптированный для таблеток 2,5 мг (табл. 7) [44, 50].

Необходимо отметить, что при подборе дозы, и особенно в период поддержания гипокоагуляции, нет необходимости стремиться к ежедневной одинаковой дозировке. В соответствии с недельной дозой можно использовать разные дозы в разные дни, но обязательно равномерно распределяя их в течение недели. Такой подход очень важен для пациентов, отказывающихся делить таблетки. Например, если пациенту подобрана доза 4,375 мг (1 и ¾ таблетки по 2,5 мг) в сутки, недельная доза варфарина составит 30,625 что соответствует 12,25 таблеткам. Можно предложить следующее распределение в течение недели: 1- и 2-й дни – 2 таблетки, 3-й день – 1 таблетка, 4-, 5-, 6-й дни – 2 таблетки, 7-й день – 1 таблетка. Недельная доза будет всего лишь на 0,625 мг меньше подобранной, что окажет минимальное влияние на МНО. Если недельная доза составляет 7,5 мг, то распределение будет таким: 1-, 3-, 5-й дни – по 1 таблетке, 2-, 4-, 6-, 7-й дни – без приема.

Важнейшим критерием качества и эффективности терапии антагонистами витамина К является показатель времени нахождения в терапевтическом диапазоне МНО (time in therapeutic range – TTR). В соответствии с существующими европейскими и американскими руководствами уровень TTR при назначении варфарина и других антагонистов витамина К должен быть больше 65-70% [11, 51, 52]. Если TTR < 65%, то у таких пациентов рекомендуется рассмотреть дополнительные меры для повышения показателя (более регулярно определять МНО, оценить приверженность к лечению, воздействовать на другие факторы, влияющие на контроль МНО, проводить обучение пациентов) или перевести на прием прямых (новых) оральных антикоагулянтов [11, 51, 52]. В целом ряде исследований продемонстрирована тесная связь между TTR и развитием тромбоэмболических и геморрагических событий. По данным ретроспективного исследования реальной клинической практики, включавшего 37 907 пациентов, риск развития инсульта у пациентов, принимавших варфарин с TTR < 50%, был выше, чем у пациентов, не принимавших антикоагулянты, а у пациентов с TTR < 30% даже возрастал риск смерти [53]. Как уже отмечалось, по данным реестра GARFIELD-AF, из 136 082 измерений МНО, проведенных 9934 пациентам в течение 1 года наблюдения, в пределах терапевтического окна было только 51,4% значений. В странах Европы доля пациентов с TTR > 65% составила 49,4%, в Северной Америке – 45,9%, в Азии – 16,7%. Согласно результатам годичного наблюдения, у пациентов с TTR < 65% по сравнению с пациентами с TTR ≥ 65% в 2,6 раза повышается риск инсульта / системной эмболии, в 1,5 раза увеличивается риск больших кровотечений и в 2,6 раза возрастает риск общей смертности [36].

В рекомендациях NICE (Великобритания) предлагается следующий подход к контролю терапии антагонистами витамина К. Необходимо считать TTR на каждом визите, используя метод Rosendaal для компьютеризованного подсчета или % измерений в терапевтическом диапазоне при ручном подсчете (т. е. количество МНО в терапевтическом диапазоне, разделенное на общее количество измерений МНО) [52, 54] При этом рекомендуется исключать показатели за первые 6 недель применения антагонистов витамина К и учитывать данные как минимум за 6 месяцев. К критериям плохого контроля относятся случаи, когда:

  • 2 или больше измерений МНО выше 5 за последние 6 месяцев;
  • 1 измерение МНО выше 8 за последние 6 месяцев;
  • 2 измерения МНО меньше 1,5 за последние 6 месяцев;
  • TTR меньше 65%.

У таких пациентов необходимо переоценить подходы к антикоагулянтной терапии, учитывая такие факторы, способствующие плохому контролю: когнитивная функция, приверженность к лечению, сопутствующие заболевания, лекарственные взаимодействия, диета, употребление алкоголя. Если плохой контроль не может быть улучшен, необходимо оценить риски и преимущества альтернативных стратегий профилактики инсульта.

Для выявления пациентов, которые с большой вероятностью достигнут высокого TTR, рекомендуется использовать шкалу SAMe-TT2R2 (табл. 8) [11, 51]. Эта шкала включает клинические параметры: пол, возраст, сопутствующие заболевания, прием препаратов, взаимодействующих с варфарином, курение, расу [55]. Пациенты, у которых сумма баллов по шкале SAMe-TT2R2 составляет 0-2, с высокой вероятностью достигнут хорошего TTR. Если же значение превышает 2 балла, то такие пациенты маловероятно достигнут достаточного ТТR. Такие пациенты требуют более регулярных определений МНО, обучения и частого наблюдения, или в качестве альтернативы у них следует рассматривать перевод на прямые оральные антикоагулянты, если можно ожидать высокой приверженности к лечению [51].

Таким образом, только при достижении целевого значения МНО и его нахождении в пределах целевых значений не менее 65-70% времени лечения (TTR > 65-70%) возможно достижение необходимого безопасного антикоагулянтного эффекта варфарина, обеспечивающего профилактику тромботических и тромбоэмболических осложнений, уменьшение числа инсультов, снижение смертности. Выполнение этих условий в реальной практике достаточно сложно.

На антикоагулянтный эффект варфарина оказывают влияние генетические факторы, многочисленные пищевые и лекарственные взаимодействия, сопутствующие заболевания, которые обусловливают значительную вариабельность интенсивности достигнутой антикоагуляции у разных больных и у одного и того же больного на протяжении лечения [56].

Наиболее значимыми генетическими факторами вариабельности дозы варфарина являются полиморфизмы гена субъединицы 1 витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1), гена цитохрома P450 2C9 (CYP2C9) и гена цитохрома P450 4F2 (CYP4F2) [57]. У пациентов европейского происхождения полиморфизмы VKORC1 объясняют около 30% вариабельности доз варфарина, тогда как полиморфизмы CYP2C9 обуславливают в среднем 18%, полиморфизм CYP4F2 – примерно 11% вариабельности дозирования варфарина [58]. Полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3, АА VKORC1 (G3673A) ассоциируются с повышенной чувствительностью к варфарину, высокой частотой кровотечений и чрезмерной антикоагуляцией. Пациенты, являющиеся носителями этих аллельных вариантов, требуют назначения меньших доз варфарина. Пациенты европейского и азиатского происхождения, имеющие вариант CYP4F2*3, напротив, резистентны к варфарину и нуждаются в назначении более высоких доз варфарина [57, 58].

В настоящее время разработано несколько фармакогенетических алгоритмов дозирования варфарина. В руководстве Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) по дозированию варфарина на основе фармакогенетического тестирования из существующих выделяют 2 таких алгоритма – алгоритм Gage и алгоритм IWPC (International Warfarin Pharmacogenetics Consortium) [59, 60]. Оба алгоритма доступны на сайте http://www.warfarindosing.org. Сайт достаточно удобен. Расчет индивидуальной дозы варфарина может быть произведен и при отсутствии данных фармакогенетического тестирования на основании клинического алгоритма, учитывающего возраст, вес, рост, пол, расу, курение в настоящее время, показание для назначения варфарина, целевое МНО, прием статинов, прием амиодарона.

Эффективность фармакогенетического подхода в дозировании варфарина оценивалась в нескольких исследованиях. Наиболее крупные из них – контролируемые рандомизированные клинические испытания Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics (COAG) и EU Pharmacogenetics of Anticoagulant Therapy (EU-PACT). В EU-PACT продемонстрировано укорочение времени до достижения стабильной дозы варфарина, улучшение TTR и уменьшение эпизодов МНО > 4 при использовании фармакогенетического дозирования по сравнению со стандартным подходом [61]. В исследовании COAG не выявлено отличий во времени достижения стандартной дозы, значении TTR, снижении количества эпизодов МНО > 4 и < 2 или рисков кровотечений при сравнении фармакогенетического и клинического алгоритма дозирования варфарина [62]. Недавно опубликованы результаты еще одного рандомизированного исследования, включавшего 1650 пациентов – Genetic Informatics Trial (GIFT) of Warfarin to Prevent Deep Vein Thrombosis [63]. В этом исследовании генетический алгоритм дозирования варфарина у пациентов, подвергшихся плановой артропластике, по сравнению с клиническим подходом к дозированию снижал риск развития первичной комбинированной конечной точки, включавшей большое кровотечение, МНО ≥ 4, венозные тромбоэмболии или смерть.

Таким образом, данные об эффективности фармакогенетического подхода дозировании варфарина не совсем однозначны. В Европейском руководстве по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий отмечается, что использование генетического тестирования при назначении варфарина для клинического использования в настоящее время не рекомендуется [11].

Варфарин, как и другие антагонисты витамина К, подвержен многочисленным лекарственным взаимодействиям, которые классифицируются как фармакокинетические (всасывание, распределение, метаболизм и выведение) и фармакодинамические (антикоагуляционный эффект варфарина) [64]. Вследствие узости терапевтического окна варфарина фармакокинетические взаимодействия могут приводить к гипер- или гипокоагуляции и требуют коррекции дозы на основании мониторинга МНО. Фармакодинамические взаимодействия (например, сопутствующее применение антиагрегантов) могут увеличить риск кровотечения без влияния на МНО.

Абсорбция варфарина снижается при одновременном использовании холестирамина и сукральфата. Варфарин связывается с белками плазмы, и только около 3% является свободным и фармакологически активным. Ряд препаратов (например, ибупрофен, хинидин, фенофибрат, лозартан, валсартан, амлодипин, фелодипин, сульпинпразон, фенилбутазон) вытесняют варфарин из мест связывания, что приводит к повышению его антикоагуляционной активности [65]. Этот эффект имеет отсроченное начало и проявляется незначительным транзиторным повышением МНО.

Большинство лекарственных взаимодействий обусловлено ингибированием экспрессии или активности ферментов цитохрома Р450, вовлеченных в метаболизм варфарина: CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 [65, 66]. Сопутствующее использование лекарств, которые индуцируют CYP2C9 (например, рифампицин, барбитураты, карбамазепин) приводит к увеличению клиренса варфарина и, следовательно, к снижению антикоагуляции. Ряд кардиологических препаратов, ингибирующих CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4, могут приводить к усилению антикоагуляционного эффекта варфарина: амиодарон, дронедарон, дилтиазем, статины (аторвастатин, симвастатин, розувастатин, ловастатин), пропафенон, пропранолол [66]. Из препаратов других групп наиболее значимо потенцирующее влияние фторхинолонов (особенно ципрофлоксацина), макролидных антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов (в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2), азольных противогрибковых препаратов, ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов протонной помпы (омепразола).

Вследствие фармакодинамического взаимодействия антикоагуляционный эффект варфарина усиливают циклоспорины 2-3-го поколения, тирозин, ацетаминофен, которые ингибируют синтез или усиливают клиренс витамин К-зависимых коагуляционных факторов. Антитромбоцитарные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, пенициллины в высоких дозах вследствие синергичного фармакодинамического взаимодействия повышают риск ассоциированных с варфарином кровотечений за счет ингибирования функции тромбоцитов [67]. Необходимо еще раз подчеркнуть, что рутинное использование комбинации аспирина и других антитромбоцитарных препаратов в комбинации с варфарином при ФП не рекомендуется, их сочетанное применение ограничивается острым коронарным синдромом и реваскуляризацией. При этом целевое значение МНО суживается до 2,0 – 2,5 [68].

Лучший способ избежать побочных эффектов, обусловленных взаимодействием варфарина с лекарственными средствами, – одновременно не использовать потенциально взаимодействующих лекарств и отдавать предпочтение препаратам, не оказывающим влияние на антикоагулянтный эффект варфарина. При отсутствии альтернативы в случае назначения взаимодействующего препарата необходимо увеличить частоту мониторинга МНО (первый раз – через 3-5 дней после назначения препарата) и корректировать дозу варфарина на основе полученных значений МНО. Превентивное изменение дозы варфарина нецелесообразно из-за непредсказуемости характера ответа пациента на лекарственное взаимодействие [67].

Потребление пищевых продуктов – особенно овощей, содержащих витамин К, таких как шпинат, листья зеленого салата, капуста, авокадо, добавок растительного происхождения – может ослаблять эффект варфарина [69]. Однократное употребление большого количества алкоголя усиливает антикоагуляционный эффект, а хроническое злоупотребление алкоголем, наоборот, ослабляет эффекты варфарина. Однако употребление алкоголя в небольших количествах не оказывает значимого влияния. Компоненты грейпфрута и грейпфрутовый сок, главным образом фуранокумарины, ингибируют активность CYP3A4 и могут повышать плазменные концентрации антагонистов витамина К. Описаны случаи повышения МНО и незначительные гематомы. Зеленый чай в больших количествах может снижать МНО, но умеренное употребление зеленого чая вряд ли будет влиять на антикоагуляционную активность варфарина, потому что зеленый чай содержит малые количества витамина К и веществ, влияющих на активность ферментов цитохрома 450 [64]. В настоящее время считается, что для минимизации пищевых взаимодействий следует рекомендовать пациентам, принимающим варфарин, придерживаться одинакового режима питания, избегая значительных изменений в диете, ограничить употребление алкоголя, информировать врача о планируемых изменениях в питании, приеме витаминов, добавок растительного происхождения, учитывая возможность их влияния на метаболизм варфарина [64].

Среди многих факторов, изменяющих ответ на антагонисты витамина К, клинически значимыми являются несколько болезненных состояний. Доказано усиливается антикоагуляционная активность варфарина при заболеваниях печени, гипертиреозе, почечной недостаточности. Декомпенсированная сердечная недостаточность, лихорадка и диарея также могут повышать ответ на антагонисты витамина К. Гипотиреоз ассоциируется со сниженным эффектом, а у пациентов с ожирением, вероятно, потребуются более высокие начальные дозы [70].

Заключение

Инсульт является наиболее опасным осложнением ФП. Инсульты, ассоциированные с ФП, характеризуются более тяжелым течением, частыми рецидивами и высокой смертностью. Современные подходы к профилактике инсульта и других системных эмболий при неклапанной ФП включают стратификацию рисков тромбоэмболических осложнений и кровотечений с последующим использованием на основании этого антикоагулянтных препаратов, которые не только снижают риски инсультов, но и уменьшают смертность. Доказательства эффективности антитромбоцитарных препаратов в профилактике инсультов при ФП крайне слабы, и в настоящее время применение аспирина или его комбинации с клопидогрелем для предупреждения тромбоэмболических осложнений, ассоцированых с ФП, не рекомендуется. Однако пациенты с ФП могут иметь другие показания для назначения антитромбоцитарных препаратов в дополнение к антикоагулянтам – острый коронарный синдром и стентирование. До недавнего времени единственными доступными оральными антикоагулянтами были антагонисты витамина К. Среди препаратов этой группы наиболее убедительную доказательную базу имеет варфарин, значительно снижающий частоту инсультов и общую смертность у пациентов с ФП. Однако применение варфарина, как и других антагонистов витамина К, сопряжено с целым рядом проблем: узкое терапевтическое окно; необходимость строгого соблюдения правил инициации лечения, частого контроля МНО и коррекции дозы; вариабельность ответа у разных больных и у одного и того же больного на протяжении лечения, обусловленная генетическими факторами, многочисленными пищевыми и лекарственными взаимодействиями. Важнейшим условием эффективного безопасного применения варфарина является необходимость удержания МНО в пределах целевого диапазона не менее 65-70% времени лечения, что в реальной практике достаточно сложно. В настоящее время альтернативой варфарину у пациентов с неклапанной ФП являются прямые (новые) оральные антикоагулянты. К их преимуществам следует отнести предсказуемость и быстрое развитие эффекта, широкое терапевтическое окно, отсутствие необходимости регулярного лабораторного контроля. Эффективность и безопасность прямых оральных коагулянтов доказана в крупных рандомизированных клинических испытаниях и нашла подтверждение в исследованиях реальной клинической практики. И сегодня у пациентов с неклапанной ФП прямым оральным антикоагулянтам следует отдавать предпочтение перед варфарином при начальном выборе антикоагулянтного препарата и после перенесенного инсульта. Однако варфарин (как антагонист витамина К) остается единственным препаратом, разрешенным к применению у пациентов с ФП и умеренным или выраженным митральным стенозом, протезами клапанов, терминальной почечной недостаточностью.

Список литературы находится в редакции