Здоровье Казахстана - Антиатеросклеротическая терапия: обзор литературы

Антиатеросклеротическая терапия: обзор литературы

Атеросклероз – единственная болезнь человека, генетически предназначенная каждому. Его основные клинические проявления – ишемическая болезнь сердца (ИБС) и заболевания сосудов головного мозга – имеют огромную социальную значимость, т. к. являются основными причинами смертности и инвалидизации взрослого населения экономически развитых стран мира и имеют тенденцию к прогрессированию.

Возможности терапии дислипидемий

Сегодня очевидно, что эффективные лечение и профилактика заболеваний, связанных с атеросклерозом, возможны только при своевременной диагностике атерогенных дислипидемий, правильном обозначении стратегических целей гиполипидемической терапии и выборе индивидуальной тактики назначения препаратов для больного. В настоящее время выделяют семь групп препаратов, регулирующих уровни различных фракций холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в крови: никотиновая кислота и ее производные, ионообменные смолы, фибраты, ингибиторы синтеза ХС в кишечнике, статины, появившиеся в 2000-х годах, CETP-ингибиторы – ингибиторы белков-переносичиков эфиров ХС, которые значимо, до 50–60% повышают уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), мипомерсен – ингибитор PSCK9, являющийся 1-м в своем классе ингибитором синтеза аполипопротеина В (ароВ). Данное лекарственное средство способствует уменьшению уровня ХС ЛПНП посредством предотвращения формирования атерогенных липидов, переносящих холестерин по кровотоку. Его действие основывается на уменьшении продукции ароВ, обеспечивающего структурную основу для атерогенных липидов, включая ЛПНП и липопротеины (Lp(a)).


Исследования CETP-ингибиторов дают противоречивые результаты. В исследовании ILLUMINATE терапия торцетрапибом, несмотря на значимое повышение уровня ЛПВП на 71% и снижение уровня ЛПНП на 24%, ассоциировалась с увеличением частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 25% и общей смертности на 58%. Другой представитель данной группы препаратов – дальсетрапиб – в исследовании dal-OUTCOMES у больных, недавно перенесших острый коронарный синдром (ОКС), приводил к увеличению концентрации ХС ЛПВП в крови, но не отличался от плацебо по частоте возникновения первичных конечных точек (смерть от ИБС, нефатальный острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия и пр.). Результаты исследований ILLUMINATE и dal-OUTCOMES позволяют предположить, что гипотеза о целесообразности повышения уровня ХС ЛПВП для борьбы с атеросклерозом не имеет реальных подтверждений, следовательно, поиск аналогичных препаратов не имеет смысла. Таким образом, основной целью терапии, корректирующей уровень липидов в крови, по-прежнему является снижение уровня ХС ЛПНП в крови. В настоящее время статины превосходят все другие классы гиполипидемических средств в отношении снижения уровня данного показателя липидного профиля.

Роль статинов

Начало терапии статинами и ее интенсивность зависят от исходной величины сердечно-сосудистого риска и уровня ХС ЛПНП. В соответствии Европейскими рекомендациями по лечению дислипидемий (2011), для пациентов, имеющих очень высокий риск ССЗ, целью терапии является снижение уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л. Для пациентов группы высокого риска целевой уровень ХС ЛПНП составляет <2,5 ммоль/л, при умеренном риске – <3 ммоль/л. При низком риске развития осложнений ССЗ рекомендуется применять статины при уровне ХС ЛПНП >4,9 ммоль/л. Однако по результатам оценки дополнительных показателей (С-реактивный белок, толщина интима-медиа сонных артерий, семейный анамнез ИБС), пациенты с изначально низким риском развития осложнений ССЗ могут быть ранжированы в группы среднего или высокого риска.


В новых рекомендациях (2013) специалисты Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца предлагают отказаться от целевых значений уровня ХС ЛПНП в первичной и вторичной профилактике атеросклероза. Ученые США выделяют 4 группы пациентов, каждой из которых соответствует определенная интенсивность терапии статинами, необходимая для достижения относительного снижения уровня ХС ЛПНП.


Определение 4 групп пациентов, которым необходима терапия статинами, проводилось на базе данных рандомизированных контролируемых клинических исследований, показавших, что действенность лекарственной терапии препаратами данного класса превышает риск развития побочных эффектов. В эту классификацию входят:

 

  1. Пациенты, имеющие клинические проявления атеросклероза. В этом случае рекомендована высокоинтенсивная терапия статинами (розувастатин в дозировке 20–40 мг или аторвастатин по 40–80 мг) для снижения исходного содержания ХС ЛПНП на 50%.
  2. Пациенты, у которых уровень ХС ЛПНП >190 мг/дл, или имеющие семейную гиперхолестеринемию в анамнезе. Для этих пациентов предпочтительной является высокоинтенсивная терапия статинами для достижения 50%-го снижения уровня ХС ЛПНП. 
  3. Пациенты с СД 2-го типа в возрасте 40–75 лет с уровнем ХС ЛПНП 70–189 мг/дл, у которых отсутствуют признаки атеросклеротического поражения. Им рекомендован прием статинов средней интенсивности до уменьшения концентрации ХС ЛПНП на 30–49%. 
  4. Пациенты без признаков атеросклероза и СД 2-го типа, но с уровнем ХС ЛПНП 70–189 мг/дл и риском развития атеросклероза более 7,5% в течение ближайших 10 лет. В данном случае стоит выбор между терапией статинами высокой или средней интенсивности.

 

Мета-анализ 10 крупных исследований, включавших в общей сложности около 80 тыс. пациентов, показал, что лечение статинами приводит к уменьшению частоты развития сердечно-сосудистых осложнений на 27%, инсультов – на 18%, общей смертности – на 15%. Крупный мета-анализ с участием 170 тыс. пациентов продемонстрировал, что уменьшение концентрации ЛПНП на 1 ммоль/л приводит к уменьшению смертности от всех причин на 10%, смертности от ССЗ на 20%, при этом на 23% снижается риск патологии коронарных сосудов и на 17% – риск развития инсульта.


В настоящее время наиболее активно используются 3 представителя класса статинов: симвастатин, аторвастатин и розувастатин. Причем последний превосходит другие статины по гиполипидемической активности. В исследовании STELLAR розувастатин в среднем снижал уровень ХС ЛПНП на 52 и 63% в дозах 10 и 40 мг соответственно. Кроме того, данный препарат снижал содержание ТГ на 34% и повышал уровень ХС ЛПВП на 10%. Целевые уровни ХС ЛПНП на фоне стартовой дозы розувастатина 10 мг были достигнуты у 82% больных. Достижение целевых значений липидов при стартовой дозе терапии розувастатином в реальной клинической практике предполагает уменьшение частоты побочных и нежелательных эффектов, связанных с применением высоких доз других статинов, а также повышает приверженность пациентов к терапии (отсутствует длительный период титрования доз, повторных анализов и визитов к врачу).


В исследовании JUPITER было доказано эффективное действие розувастатина при первичной профилактической терапии осложнений сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний у больных, имеющих низкий риск их развития. В ходе выполнения данной работы было обследовано почти 9 тыс. больных с нормальным уровнем общего ХС и повышенным уровнем С-реактивного белка. Применение розувастатина в дозе 20 мг в сутки приводило к статистически значимому уменьшению относительного риска развития сердечно-сосудистых катастроф на 44% и общей смертности на 20%.


Таким образом, в настоящее время статины являются краеугольным камнем в первичной и вторичной профилактической терапии патологий, обусловленных атеросклерозом. Из этого следует, что большое количество пациентов для лечения и профилактики ССЗ должны и будут принимать статины неопределенно долгое время. В этой связи актуальной проблемой является безопасность данной терапии. Так, мета-анализ крупных исследований со статинами однозначно показал, что суммарная частота появления побочных эффектов после применения данного класса лекарственных средств составляет примерно 1–3% и сопоставима с переносимостью плацебо.

Статины и онкопатология

Имеются данные, что применение статинов сопряжено с достоверным снижением риска развития колоректального рака на 50% и рака простаты на 21%. Доказательством антиканцерогенных свойств статинов является тот факт, что у пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией, принимавших статины, смертность от фатальных онкологических заболеваний снижалась на 37%, ровно настолько же статины профилактировали у этой категории пациентов осложнения от ИБС. Статины не оказывают влияние на риск развития рака молочной железы у женщин. В настоящее время проводятся исследования в популяции онкологических больных, получающих статины. Возможно, за счет противовоспалительного, иммуномоделирующего, плейотропного действия статинов и их влияния на общую смертность эти работы продемонстрируют положительные результаты.

Статины и диабет

Мета-анализ, проведенный Saffar et al. (2010), показал, что терапия статинами ассоциирована с незначительным (на 9%) увеличением риска СД 2-го типа. В другом мета-анализе (Preiss et al., 2011) было установлено, что использование в терапии высоких дозировок по сравнению с терапией умеренными дозами статинов ассоциировано со снижением риска развития осложнений ССЗ на 16% и риском развития СД 2-го типа на 12%. Поэтому эксперты единодушно заключают, что значение статинов в уменьшении риска сердечно-сосудистых катастров существенно перевешивает риск развития новых случаев СД. Различия между статинами по влиянию на чувствительность к инсулину, а также различия данных, полученных при проведении крупных исследований, пока не позволяют выделить единый механизм, за счет которого использование статинов увеличивает риск развития СД.

Применение статинов при ОКС

Особого внимания заслуживает роль статинов в лечении пациентов с ОКС. Был проведен анализ данных американского регистра ОКС за 2005 г., в котором все пациенты (около 20 тыс.) были разделены на 4 группы, сопоставимые по полу, возрасту, тяжести заболевания, коморбидной патологии и факторам риска. Различия между группами заключались только в том, получал ли больной до ОКС, а также в стационаре какой-либо статин. Обратим внимание на самую важную конечную точку – смертность в течение 30 сут. Оказалось, что больные, которые принимали статины в стационаре, имели более низкий риск смертности в течение 30 сут. (2,1%) по сравнению с пациентами, которые не получали статины в стационаре (у них риск летального исход увеличивался почти в 5 раз (9,9%)). Если в стационаре пациенту в силу каких-то причин отменяли статины, риск смерти увеличивался в 5 раз (с 2,1 до 11,6%). Этот пример является важным свидетельством способности плейотропных эффектов статинов буквально за считаные недели снижать смертность и оказывать профилактику осложнений ССЗ у пациентов с ОКС. Плейотропные эффекты статинов делятся на кардиальные (антитромбоцитарный, антиаритмический, гипотензивный, эндотелиальный и т. д.) и некардиальные (профилактика ишемических инсультов; снижение риска рака, остеопороза, тромбоза; противовоспалительный и иммуномоделирующий эффекты, используемые при лечении системных заболеваний соединительной ткани, ХОБЛ; растворение холестериновых камней и т. д.). Выраженный антиаритмический эффект статинов отчетливо проявляется при остром инфаркте миокарда. Было установлено, что при назначении больным ОКС с осложненными желудочковыми тахикардиями статинов в стационаре и продолжении лечения в течение 1-го года смертность снижалась в 5 раз по сравнению с такими же пациентами, не получавшими терапии статинами.


Согласно Европейским рекомендациям по лечению пациентов с ОКС, использование статинов на раннем этапе после госпитализации для уменьшения содержания ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л в крови принято считать обязательным терапевтическим подходом – I класс при уровне доказательности В. В подобной ситуации использование высоких доз статинов является показанным независимо от исходного содержания общего ХС и ХС ЛПНП. Применение статинов необходимо начинать в течение 1–4 дней после госпитализации пациента.


На сегодняшний день только для 2 статинов: розувастатина 40 мг и аторвастатина 80 мг – доказаны возможность регресса атеросклероза в коронарных артериях и хороший профиль переносимости.


Благодаря приему статинов в США удалось предотвратить более 40 тыс. смертей в 2007 г.; более 61 тыс. госпитализаций по поводу инфаркта миокарда и 22 тыс. госпитализаций по поводу инсульта в 2008 г.; финансовые затраты на лечение данных нозологий снизились на 4,4 млрд $ и 440 млн $ соответственно. Другой немаловажный социальный аспект терапии статинами заключается в увеличении средней продолжительности жизни на 14,7 года (WOSCOPS).


Список литературы находится в редакции
Подготовила Алина Красова


Вы работаете в области здравоохранения?