Печень и сахарный диабет: двунаправленные патофизиологические взаимосвязи и формирование порочного круга

C. М. Ткач, А. С. Тимошенко, Т. Л. Чеверда

  

Сахарный диабет (СД) 2 типа характеризуется гипергликемией и дислипидемией, вызванными неспособностью β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы (ПЖ) адекватно секретировать инсулин в ответ на инсулинорезистентность (ИР) у генетически предрасположенных индивидуумов. На сегодняшний день проблема СД – одна из наиболее серьезных и актуальных, что обусловлено его широким распространением, неблагоприятными последствиями для здоровья, а также значительными прямыми и косвенными финансовыми расходами на лечение заболевания и его осложнений [36].

 

В последнее время термин «гепатогенный диабет», впервые предложенный еще в 1906 г. для обозначения СД у пациентов с циррозом печени (ЦП), приобрел новое звучание, поскольку такое сочетание вызывает постоянно растущий интерес [37]. Клинические наблюдения подтверждают, что снижение ожидаемой продолжительности жизни пациентов с СД 2 типа связано не только с сосудистыми осложнениями и терминальной стадией почечной недостаточности, но также ассоциируется с циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) [3]. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – наиболее распространенное заболевание печени в Западных странах и одно из основных хронических заболеваний печени в странах Азии. Понимание того, что НАЖБП способствует развитию системной ИР и СД 2 типа, еще более усилило интерес исследователей к этой проблеме [3, 7, 12, 20]. Ниже представлен обзор последних клинических данных, иллюстрирующих механизмы, благодаря которым НАЖБП влияет на развитие системной и печеночной ИР и СД 2 типа, а также механизмы, благодаря которым СД 2 типа может способствовать прогрессированию хронических диффузных заболеваний печени и ГЦК. Указанные двусторонние взаимосвязи между патологией печени и СД формируют классический порочный круг, способствующий утяжелению течения и прогрессированию этих заболеваний.

 

От формирования НАЖБП – к развитию СД 2 типа

Общность патогенеза НАЖБП и СД. Впервые описали НАЖБП J. Ludwig и соавт. в 1980 г. С тех пор мы стали лучше понимать, каким образом происходит аккумуляция жирных кислот и триглицеридов в печени [26-28, 41]. Первичная НАЖБП является не только печеночным проявлением метаболического синдрома (МС), объединяющим артериальную гипертензию, атерогенную дислипидемию, СД 2 типа и ожирение, но также и состоянием, активно способствующим развитию МС [20]. У некоторых пациентов НАЖБП является вторичной и развивается вследствие специфических эндокринных расстройств, рассмотрение которых выходит за рамки настоящего обзора [30].

 

ИР и НАЖБП: от гипотезы «двух ударов» до гипотезы «множественных параллельных ударов». Исследователи С. Day и O. James одними из первых установили взаимосвязь НАЖБП и ИР. В 1998 г. они предложили гипотезу «двух ударов», согласно которой «первым ударом» является накопление триглицеридов в печени и развитие ее стеатоза вследствие гиперинсулинемии и системной ИР [10]. «Второй удар» – это печеночный окислительный стресс, который возникает вследствие длительного хранения в печени триглицеридов и приводит к дисбалансу между глутатионом и окисленными эквивалентами (GSH/GSSH), нарушению продукции митохондриальной энергии и дисфункции β-окисления жирных кислот. Свободные радикалы вместе с продуктами перекисного окисления липидов повреждают гепатоциты путем прямого разрушения клеточных органелл и мембран, что, в свою очередь, приводит к гибели некротических клеток и/или апоптозу, а также к привлечению медиаторов воспаления. Была сформулирована парадигма, согласно которой постоянное хроническое повреждение печени способствует последовательному развитию фиброза, цирроза и/или ГЦК. Последующие исследования показали, что гиперинсулинемия – «первый удар» – действительно предшествует развитию стеатоза печени, а «второй удар» является отсроченным и более вариабельным [41]. В последнее время были предложены другие модели, такие как гипотеза «четырех шагов», подчеркивающая роль высвобождения липидов и окклюзии печеночных венул при прогрессии в ЦП [51]. Эта модель частично эффективна при объяснении морфогенеза заболевания и может быть полезной для понимания этиологических факторов, отличных от таковых при НАЖБП. В 2010 г. Н. Tilg и A. Моschen предложили гипотезу «множественных параллельных ударов», согласно которой развитию воспаления печени может способствовать целый ряд весьма разнообразных параллельных процессов, происходящих вне печени, в частности в кишечнике и жировой ткани, а само воспаление печени может предшествовать стеатозу, циррозу и ГЦК, по крайней мере, в некоторых случаях [49]. Преимущество гипотезы «множественных параллельных ударов» состоит в том, что она поддается проверке и способствует внедрению и усовершенствованию принципиально новых стратегий лечения.

Как известно, печень играет ключевую роль в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, нарушение которого имеет место при НАЖБП и СД 2 типа. При СД 2 типа гипергликемия натощак возникает вследствие беспрепятственной эндогенной продукции глюкозы на фоне ИР, а постпрандиальная гипергликемия – вследствие неспособности хранения глюкозы в виде гликогена после еды. Как тощаковая, так и постпрандиальная гипергликемия, по крайней мере, частично, связаны с выраженностью стеатоза печени. И наоборот, модификация образа жизни, направленная на уменьшение массы тела, у людей с ожирением и СД 2 типа связана с уменьшением стеатоза и улучшением ИР в среднем на 8% [38].

В итоге, общее правило заключается в том, что НАЖБП, за некоторым исключением (экспериментальная патология, генетические нарушения), все же тесно связана с ИР [22, 31].

 

Играет ли роль гипоталамус в развитии ИР? В последние годы накоплено достаточно много данных о потенциальной роли гипоталамуса в развитии ИР. Один из возможных механизмов заключается в том, что первичная периферическая ИР путем трафика церамид (особый класс липидов, состоящих из ненасыщенного аминоспирта сфингозина и жирной кислоты и обнаруживаемых в головном мозге) через гематоэнцефалический барьер, опосредуемый дегенеративным нейрональным феноменом, может индуцировать ИР в головном мозге [11].

Кроме того, обнаружено, что захват и хранение свободных жирных кислот (СЖК) в гипоталамусе увеличивается у тех пациентов с МС, у которых основные патологические нарушения после снижения веса потенциально обратимы [21]. Эти данные также являются подтверждением того, что первичное вовлечение гипоталамуса может играть важную роль в усилении ИР. Это также подчеркивает сложность патогенеза ИР, в котором потенциальная роль принадлежит перекрестным взаимоотношениям между гипоталамусом и висцеральными органами (кишечник, печень, поджелудочная железа и белая жировая ткань) [9]. Накопление в гипоталамусе определенных типов жиров, таких как СЖК или церамиды, вследствие липотоксичности может привести к повреждению гипоталамических нейронов [32]. В дополнение к экспериментальным исследованиям, сравнительно недавно показана роль гипоталамуса в развитии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у человека [30].

 

Влияние кишечного микробиома на ИР. Последние экспериментальные исследования показали, что, в то время, как мыши, выращенные в стерильных условиях, потребляют больше калорий, чем их худые сородичи дикого типа, последние набирают значительно больший вес [4, 6]. Более того, кормление грызунов продуктами с высоким содержанием жиров изменяет кишечный микробиом (КМ) и может вызвать нарушения иммунной защиты организма-хозяина, отрицательно воздействуя на врожденный иммунитет [6]. Несколько исследований на мышах с выключенными колоколоподобными рецепторами (TLR-KO) показали, что питание с высоким содержанием жира увеличивает бактериальную нагрузку в кишечнике мышей и изменяет характеристики их КМ. При переносе стерильным мышам КМ, полученной от мышей с TLR-KO, передаются также и все составляющие МС: увеличение веса, ИР, гипергликемия, НАЖБП и гипертриглицеридемия [50]. Изменение КМ и нарушение факторов иммунной защиты кишечника приводят к увеличению парацеллюлярной кишечной проницаемости, что может выступать в роли этиологического фактора развития воспаления, продуцирования липополисахарида и фактора некроза опухоли (TNF), нарушения функции жировой ткани, скелетных мышц и печени [45, 50]. Увеличение высвобождения СЖК из белой жировой ткани (БЖТ) также является мощным фактором, способствующим накоплению в печени триглицеридов и жирных кислот, что усугубляет печеночную ИР.

 

Воспаление и БЖТ. В 1990-х гг. Фридманом был открыт лептин, который получил свое название от древнегреческого слова λεπτoς (lept`os), означающего «тонкий» [14]. Это открытие в последующее десятилетие инициировало интенсивное исследование висцеральной БЖТ, в которой синтезируется этот белок с молекулярной массой 16 кДа. Вскоре было установлено, что в БЖТ синтезируются также адипонектин, резистин, TNF и интерлейкин-6 (IL-6) [17]. После этого мировое сообщество эндокринологов признало, что ожирение – это не просто следствие чрезмерного питания и нарушенной чувствительности к инсулину, но также и хронический воспалительный процесс [15]. Как целевой орган-мишень хронического воспалительного процесса БЖТ постоянно подвергается «бомбардировке» рекрутированными макрофагами. При этом из БЖТ высвобождаются в кровоток не только адипоцитокины, но, что парадоксально, также СЖК. Поскольку БЖТ локализируется преимущественно в брюшной полости, а не в подкожной жировой клетчатке, доставка СЖК, как и адипоцитокинов, происходит через портальную вену непосредственно в печень.

Эти открытия в области эндокринологии и обмена веществ произошли одновременно с признанием того, что воспаление имеет решающее значение для развития других серьезных заболеваний, среди которых – сердечно-сосудистая патология. В частности, было установлено, что воспаление стенок кровеносных сосудов (эндотелия) приводит к эндотелиальной дисфункции [16]. Точно так же и в гепатологии ученые пришли к признанию того, что накопление триглицеридов и СЖК приводит к стеатозу и является основным фактором, способствующим развитию печеночной ИР. В основе этих клинических патологий лежит гипергликемия, гиперинсулинемия и неспособность БЖТ накапливать и хранить СЖК. В то же время высвобождение СЖК в кровоток приводит к печеночному глюконеогенезу и липогенезу de novo.

 

Скелетные мышцы и миокард. Устойчивость к инсулину в скелетных мышцах и миокарде также ухудшает их способность к транспорту, частично за счет ингибирования транспортера Glut4. Поскольку уровень циркулирующих триглицеридов и СЖК, высвобождаемых из БЖТ, является высоким, а ИР повышена, отложение жира отмечается не только в печени, но и в различных мышцах (миоцеллюлярный стеатоз). Нарушение нормального захвата глюкозы адипоцитами и миоцитами, а также накопление СЖК в мышцах и их выделение из адипоцитов еще более усиливают периферическую ИР. Эти метаболические изменения тесно связаны с определением печеночной ИР [24].

 

Печеночная ИР: молекулярные механизмы инициации системной ИР

В настоящее время механизмы формирования печеночной ИР изучены достаточно хорошо. В дополнение к роли БЖТ, адипоцитокинов, КМ и воспаления, развитию печеночной ИР способствует также образ жизни, в частности диета и физические упражнения. Хотя в эксперименте физические упражнения, обратимо снижая мышечную ИР, снижали синтез триглицеридов в печени и печеночный липогенез de novo при потреблении богатой углеводами пищи, а также улучшали центральное ожирение и уровень печеночных ферментов, в клинических условиях они не показали существенных дополнительных преимуществ [47]. Установлено, что потребление фруктозы, обладающей высоким липогенным потенциалом, связано с ИР, МС, НАЖБП и НАСГ [1, 25]. Курение способствует печеночному липогенезу и прогрессированию фиброза при НАЖБП, а также развитию СД 2 типа [53]. И наоборот, умеренное потребление алкоголя и кофе могут предотвращать развитие как НАЖБП, так и СД 2 типа [5, 7, 33]. К сожалению, в реальной клинической практике эти положения пока широко не применяются. Потребление молочных продуктов может способствовать улучшению гликолипидного метаболического профиля путем повышения уровня сывороточного пальмитолеата –одного из представителей группы транс-жиров, что имеет значение для профилактики СД [31]. Тем не менее роль молочных продуктов при наличии НАЖБП остается не изученной.

Изоформы печеночной протеинкиназы С (ППКC) способствуют развитию печеночной ИР, ингибируя передачу сигналов инсулина, что было установлено в результате исследований биоптатов печени человека [19, 31, 44]. Проведенные исследования показали, что антитела к ППКC-ε значительно улучшали клинические показатели МС, что ассоциировалось со снижением печеночной ИР, включая снижение внутрипеченочного накопления триглицеридов и концентрации инсулина в плазме натощак. Это позволило на молекулярном уровне объяснить расстройства, связанные с печеночной ИР [44]. Недавно проведенное исследование развило эту линию исследований, продемонстрировав, что содержание в печени диаглицерина в цитоплазматических капельках липидов, тесно связанное с активацией ППКC-ε, было лучшим предиктором ИР, ответственным примерно за 64% вариабельности чувствительности к инсулину [23]. Gupta и соавт. сообщили о новых эффектах аналога глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) эксендина-4, способного путем влияния на ППКC-ε промотировать сенсибилизацию к инсулину [18]. Наконец, CЖК, которые причинно связаны с развитием стеатоза, за счет своей способности активацировать протеинкиназы были признаны индукторами ИР [42]. Несмотря на то что данные положения требуют дальнейшего изучения, эта линия исследований подчеркивает важность НАЖБП как предшественника развития системной ИР и дает основание утверждать, что наличие НАЖБП вдвое повышает риск развития СД 2 типа [35].

 

Липотоксичность и ИР играют ключевую роль в патогенезе СД 2 типа [36]. Тем не менее наличия системной ИР как таковой (per se), даже на протяжении длительного времени, недостаточно для развития СД 2 типа при отсутствии недостаточной функции островковых β-клеток ПЖ. Морфологически подтвержденное отложение жира в ПЖ может быть лучшим маркером липотоксичности, связанной со стеатозом ПЖ, который в настоящее время достаточно хорошо выявляется при ультрасонографии (ультразвуковом исследовании внутренних органов). Интересно, что факторы риска развития «жировой болезни» ПЖ перекрещиваются с таковыми для НАЖБП, что предполагает общий патогенез липотоксичности [31]. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что эктопическое внеадипозное накопление липидов в конечном итоге способствует повреждению тканей и дисфункции различных органов.

Решающее значение для диагностики имеет оценка медиаторов ИР, таких как фетуин-А и IL-6. Фетуин-A – белок, выделяемый печенью и связанный с развитием ИР у животных и с наличием НАЖБП у людей. В масштабном проспективном когортном исследовании EPIC-Potsdam было установлено, что фетуин-A является независимым предиктором развития СД 2 типа [46]. IL-6 – основной провоспалительный цитокин, экспрессия которого при НАЖБП увеличивается и приводит к системной ИР. По данным некоторых авторов, экспрессия IL-6 в гепатоцитах, которая селективно индуцируется насыщенными СЖК, положительно коррелирует с системным и печеночным воспалением и развитием фиброза печени [52]. Эти данные объясняют хорошо известные данные об ассоциации ИР с фиброзом печени, например при хроническом вирусном гепатите С, и позволяют понять, почему блокада передачи сигналов IL-6 уменьшает повреждение печени в экспериментальной модели НАСГ у грызунов [8, 31].

 

Генетическая предрасположенность к НАЖБП. Вопрос о восприимчивости к прогрессированию НАЖБП в зависимости от расы или этнической принадлежности пациента сравнительно недавно был частично решен благодаря открытию точечной мутации гена, кодирующого адипонутрин, – PNPLA3. При полиморфизме PNPLA3и наличии дефектного аллельного варианта у выходцев из Латинской Америки вероятность наличия у них печеночного стеатоза и воспаления гораздо выше, чем у афро-американцев, с присущим для них преобладанием защитных аллельных вариантов, у них вероятность избытка гепатоцеллюлярного жира или воспаления более низкая [43]. Следует отметить, что связь между полиморфизмами PNPLA3 и НАЖБП не зависит от наличия ИР.

 

Клинические доказательства роли НАЖБП в развитии СД 2 типа

Результаты целого ряда исследований подтвердили ассоциацию НАЖБП и нарушенной толерантности к глюкозе/СД 2 типа отдельно или при наличии МС [13, 26-28, 47]. Установлено, что патогенез НАЖБП может иметь особенности в зависимости от пола и что пациенты с НАЖБП имеют такие же нарушения обмена веществ, как и пациенты с СД 2 типа и ожирением, а также то, что достаточно трудно выделить самостоятельное развитие СД 2 типа без учета других компонентов МС. Это подтверждает то, что наличие НАЖБП является фактором риска развития СД 2 типа и ожирения, поскольку она связана с ИР, а не с нарушенной жизнеспособностью β-клеток. Это также свидетельствует о том, что СД 2 типа развивается при генетической предрасположенности к этому заболеванию [29].

Данные проведенного метаанализа свидетельствуют о том, что наличие НАЖБП вдвое повышает риск развития СД 2 типа [35]. Вероятность развития СД 2 типа выше при НАСГ, чем при простом стеатозе печени, в связи с чем для предотвращения СД 2 типа у таких больных при недостаточной физической активности необходимы специальные вмешательства [2, 3, 48].

 

Роль инсулиносенситайзеров при лечении НАЖБП. В связи с наличием тесной патогенетической взаимосвязи между НАЖБП, ИР и СД 2 типа логично предположить, что в лечении пациентов с НАЖБП следует применять инсулиносенситайзеры с благоприятным профилем побочных эффектов. Результаты двух последних метааналитических обзоров были несколько противоречивыми. Musso и соавт. установили, что тиазолидиндионы облегчают симптомы стеатоза и воспаления [34]. Однако вопрос о том, являются ли глитазоны эффективными средствами для лечения фиброза, остается весьма спорным [40]. Cчитается, что ИР является ранним фактором риска развития НАСГ и что в его прогрессии важное значение имеют также и другие патогенные механизмы, такие как окислительный стресс и липогенез de novo [29].

 

От развития СД 2 типа – к прогрессирующему заболеванию печени

Фиброгенез. Интересным является тот факт, что фиброз печени обычно прогрессирует параллельно с атерогенезом. Связанная с ожирением и TNF, повышенная экспрессия ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) в гепатоцитах человека может приводить к развитию атеросклероза и фиброза печени у пациентов с ИР путем ослабления фибринолиза [8, 16]. Ключевую роль в развитии НАСГ и фиброза печени, как уже указывалось выше, играют адипоцитокины, вырабатываемые БЖТ. Воспалительные цитокины дифференцированно экспрессируются в жировой ткани при фиброзе вследствие НАСГ, а также при НАСГ, связанном с СД 2 типа, что указывает на патогенную перекрестную реакцию жировой ткани с адипоцитокинами, а СД 2 типа и фиброз печени приводят к циррозу и терминальной стадии хронического диффузного заболевания печени. Кроме того, чем более выраженная ИР у человека, тем сильнее индуцируется апоптоз [8, 17]. Апоптоз гепатоцитов, который является основным гистологическим признаком НАСГ, индуцируется СЖК и коррелирует с воспалительными и фиброзными изменениями в печени [23, 24, 36]. В настоящее время НАСГ-индуцированный апоптоз рассматривается как основной медиатор продолжающегося повреждения печени, развития ее фиброза.

 

Печеночный канцерогенез. ГЦК – наиболее распространенная первичная злокачественная опухоль печени – занимает 4-е место среди наиболее распространенных злокачественных опухолей во всем мире и является 3-й по частоте причиной смерти от онкологических заболеваний [12]. Большинство случаев ГЦК являются поздними осложнениями инфицирования вирусом гепатита В или С. Тем не менее этиология заболевания остается до конца не выясненной, поскольку около 50% случаев ГЦК развивается на фоне СД 2 типа и ожирения, что предполагает наличие предшествующего НАСГ (с ЦП или без него) [39]. Развитию ГЦК при НАСГ способствуют несколько факторов: аномальный метаболизм глюкозы, избыточное накопление железа гепатоцитами, возраст и распространенный фиброз. Субклиническое воспалительное состояние, связанное с ИР, стеатозом, окислительным стрессом, а также несбалансированное отношение адипоцитокинов (увеличение уровня IL-6, лептина и TNF на фоне снижения адипонектина) могут играть важную роль в кинетике клеточного роста и развитии повреждений ДНК, что создает благоприятные условия для развития ГЦК [31, 39].

К сожалению, пациенты с НАЖБП и СД 2 типа, особенно при наличии ожирения, имеют повышенный риск развития фиброза, ГЦК и преждевременной смерти [35, 36]. Считается, что НАЖБП, ассоциированная с СД 2 типа, является тревожным признаком более тяжелого клинического течения, что может иметь серьезные клинические последствия в виде НАСГ, ЦП и ГЦК [20, 35]. При такой сочетанной патологии необходимы более агрессивная терапевтическая стратегия, скрининг ГЦК и длительное наблюдение за состоянием пациента.

 

Выводы

В заключение еще раз отметим, что в настоящее время достаточно хорошо изучены комплексные и двунаправленные связи между патологией печени и СД 2 типа. НАЖБП, печеночная и системная ИР, изменения КМ, гипоталамическая дисфункция и липотоксичность являются основными факторами, определяющими развитие СД 2 типа у предрасположенных к нему пациентов. В свою очередь, после того, как развившийся СД 2 типа манифестирует клинически, повышается вероятность прогрессирующего повреждения печени с НАСГ, фиброзом и ЦП, а также ГЦК. Таким образом, сформировавшийся порочный круг полностью замыкается, что может привести к неблагоприятным клиническим последствиям, ухудшает прогноз, поэтому требует активной диагностической и лечебной стратегии.

 

Литература

  1. Abdelmalek M.F., Suzuki A., Guy C. et al. Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease / Hepatology. – 2010; 51: 1961-71 [PubMed: 20301112].
  2. Adams L.A., Waters O.R., Knuiman M.W., Elliott R.R., Olynyk J.K. NAFLD as a risk factor for the development of diabetes and the metabolic syndrome: an eleven-year follow-up study / Am J Gastroenterol, 2009; 104: 861-7 [PubMed: 19293782].
  3. Arase Y., Suzuki F., Ikeda K., Kumada H., Tsuji H., Kobayashi T. Multivariate analysis of risk factors for the development of type 2 diabetes in non-alcoholic fatty liver disease / J Gastroenterol, 2009; 44: 1064-70 [PubMed: 19533014].
  4. Bаckhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage / Proc Natl Acad Sci U S A, 2004; 101:15718-23 [PubMed: 15505215].
  5. Boggs D.A., Rosenberg L., Ruiz-Narvaez E.A., Palmer J.R. Coffee, tea, and alcohol intake in relation to risk of type 2 diabetes in African American women / Am J Clin Nutr, 2010; 92:960-6 [PubMed: 20826625].
  6. Cani P.D., Delzenne N.M. Interplay between obesity and associated metabolic disorders: new insights into the gut microbiota / Curr Opin Pharmacol, 2009; 9:737-43 [PubMed: 19628432].
  7. Catalano D., Martines G.F., Tonzuso A., Pirri C., Trovato F.M., Trovato G.M. Protective role of coffee in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / Dig Dis Sci, 2010; 55:3200-6 [PubMed: 20165979].
  8. Chiang D.J., Pritchard M.T., Nagy L.E. Obesity, diabetes mellitus and liver fibrosis / Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011; 300: G697-702 [PubMed: 21350183].
  9. Das U.N. Obesity: genes, brain, gut, and environment / Nutrition, 2010; 26: 459-73 [PubMed: 20022465].
  10. Day C.P., James O.F. Steatohepatitis: a tale of two “hits”? / Gastroenterology, 1998; 114: 842-5 [PubMed: 9547102].
  11. De la Monte S.M., Longato L., Tong M., Wands J.R. Insulin resistance and neurodegeneration: roles of obesity, type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic steatohepatitis / Curr Opin Investig Drugs, 2009; 10: 1049-60.
  12. El-Serag H.B., Tran T., Everhart J.E. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma / Gastroenterology, 2004; 126: 460-8 [PubMed: 14762783].
  13. Fraser A., Harris R., Sattar N., Ebrahim S., Davey Smith G., Lawlor D.A. Alanine aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, and incident diabetes: the British Women’s Heart and Health Study and meta-analysis / Diabetes Care, 2009; 32:741-50 [PubMed: 19131466].
  14. Friedman J.M., Halaas J.L. Leptin and the regulation of body weight in mammals / Nature. 1998; 395: 763-70 [PubMed: 9796811].
  15. Fliers E., Kreier F., Voshol P.J. et al. White adipose tissue: getting nervous / J Neuroendocrinol, 2003; 15:1005-10 [PubMed: 14622429].
  16. Gastaldelli A., Kozakova M., Hшjlund K. et al. RISC Investigators. Fatty liver is associated with insulin resistance, risk of coronary heart disease, and early atherosclerosis in a large European population / Hepatology, 2009; 49:1537-44 [PubMed: 19291789].
  17. Guerre-Millo M. Adipose tissue hormones / J Endocrinol Invest, 2002; 250: 855-61 [PubMed: 12508947].
  18. Gupta N.A., Mells J., Dunham R.M. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway /Hepatology, 2010; 51: 1584-92 [PubMed: 20225248].
  19. Kantartzis K., Peter A., Machicao F. et al. Dissociation between fatty liver and insulin resistance in humans carrying a variant of the patatin-like phospholipase 3 gene / Diabetes, 2009; 58: 2616-23 [PubMed: 19651814].
  20. Kantartzis K., Gastaldelli A., Magkos F., Lavoie J.M. Diabetes and non-alcoholic Fatty liver disease / Exp Diabetes Res, 2012; 2012: 404632 [PubMed: 22194736].
  21. Karmi A., Iozzo P., Viljanen A. et al. Increased brain fatty acid uptake in metabolic syndrome /Diabetes, 2010; 59: 2171-7 [PubMed: 20566663].
  22. Kotronen A., Juurinen L., Tiikkainen M., Vehkavaara S., Yki-Jarvinen H. Increased liver fat, impaired insulin clearance, and hepatic and adipose tissue insulin resistance in type 2 diabetes / Gastroenterology, 2008; 135: 122-30 [PubMed: 18474251].
  23. Kumashiro N., Erion D.M., Zhang D. et al. Cellular mechanism of insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease / Proc Natl Acad Sci USA, 2011; 108:1 6381-5 [PubMed: 21930939].
  24. Leclercq I.A., Da Silva Morais A., Schroyen B., Van Hul N, Geerts A. Insulin resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells: mechanisms and consequences / J Hepatol. 2007; 47: 142-56 [PubMed: 17512085].
  25. Lim J.S., Mietus-Snyder M., Valente A., Schwarz J.M., Lustig R.H. The role of fructose in the pathogenesis of NAFLD and the metabolic syndrome / Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2010; 7: 251-64 [PubMed: 20368739].
  26. Lonardo A., Trande P. Are there any sex differences in fatty liver? A study of glucose metabolism and body fat distribution / J Gastroenterol Hepatol, 2000; 15: 775-82 [PubMed: 10937684].
  27. Lonardo A., Lombardini S., Scaglioni F. et al. Hepatic steatosis and insulin resistance: does etiology make a difference? / J Hepatol, 2006; 44: 190-6 [PubMed: 16168516].
  28. Lonardo A., Loria P. Insulin resistance, type 2 diabetes and chronic liver disease. A deadly trio / Clin Med Endocrinol Diabetes, 2009; 2: 1-8.

 

Полный список литературы, включающий 53 источника, находится в редакции.


Вы работаете в области здравоохранения?