Атипичное протекание затяжной Эпштейн–Барр вирусной инфекции с васкулитом и полиартритом

М.Н. Валивач, М.Б. Абильтаев, Г.М. Саламбекова, З.Т. Куанышбаева, Павлодарский областной диагностический центр

 

Аннотация


Описывается больной с длительной лихорадкой, полиартритом и уртикарным васкулитом, умеренным снижением массы тела. Во всех других отношениях его физикальные данные были не примечательны. За время болезни был кратковременный эпизод генерализованной лимфаденопатии. Различные исследования крови, включая повторный ИФА на ВИЧ, ПЦР крови на лимфотропные вирусы также были в пределах нормы.

 

Биопсия кожного элемента с окрашиванием гематоксилин-эозином и прямой иммунофлуоресценцией на иммунные отложения показала лейкоцитокластический васкулит мелких сосудов и отложение иммунных комплексов в стенках пораженных сосудов и периваскулярно. Биопсия подкожного узла вблизи ареолы соска выявила воспаленную рудиментарную дольку молочной железы с цитопатическими эффектами в эпителиальных клетках и в эндотелии, напоминающие эффекты вируса простого герпеса. ПЦР с тканью дольки выявила вирус Эпштейна–Барра (ЭБВ).


В обсуждение приведены литературные данные о том, что цитопатические эффекты ЭБВ и вируса простого герпеса сходны. Таким образом, ПЦР и гистологические изменения указывают на диагноз затяжной ЭБВ инфекции.


Без биопсии этиологическая диаг-ностика в данном случае была бы невозможной.

Введение


 

Эпштейн–Барр вирус (ЭБВ) является членом семейства герпес вирусов. К возрасту 35–40 лет его носителями становятся 95% человек [3], причем подавляющее большинство этих людей являются здоровыми носителями. Основными клетками, зараженными ЭБВ, являются В-лимфоциты [1, 5]. Тем не менее, ЭБВ может также существовать в эпителиальных клетках [7].

 

В типичных случаях первичное острое заболевание, вызванное ЭБВ, проявляется как мононуклеоз, с характерными лимфотропными проявлениями (ангина, генерализованная лимфаденопатия, воспаление и увеличение селезенки и иногда печени), а также с неспецифическими воспалительными проявлениями, такими как лихорадка, недомогание, артралгии и даже артриты, кожные высыпания [6]. Серьезные диагностические проблемы могут возникнуть, когда у пациента стерты или отсутствуют специфические симптомы поражения лимфоидных органов, а на первый план выступают общевоспалительные проявления и проявления, вызванные циркулирующими иммунными комплексами.

 

Диагностике помогают клиническая настороженность, тщательный поиск, и в некоторых случаях – везение. В данном сообщении речь пойдет о таком больном.

Описание случая


9 января 2012 г. пациент Б., 1987 г.р., был направлен в диагностический центр из участковой поликлиники с жалобами на повторные эпизоды «крапивницы» и ангионевротических отеков. Волдыри могут удерживаться на одном месте более суток (рисунок 1а). Повышается температура до фебрильных цифр. Боли во всех суставах. Иногда небольшая припухлость суставов. Считает себя больным с ноября 2011 г. Часто вызывает скорую помощь в связи с ангионевротическими отеками. По этому поводу повторно получал инфузии кортикостероидов в качестве неотложной помощи. Лечился антибиотиками в инфекционной больнице в связи с положительной серологией на бруцеллез.

 

Во время пребывания в инфекционной больнице однократно зарегистрирована генерализованная лимоаденопатия. Лечение без эффекта. До направления в диагностический центр дважды произведен ИФА на ВИЧ с отрицательным результатом. 16 января консультирован ревматологом – «Реактивный артрит. Полиартрит. Полиартралгия». Общий анализ крови от 21.12.2011: гемоглобин 124 г/л, лейкоциты 6,9×109, СОЭ 35 мм в час. СРБ 12 мг/л. Общий анализ мочи: уд вес 1015, бактерий нет, лейкоциты 0–1 в п/зр. Кал – яйца гельминтов не обнаружены. Рентгенограмма органов грудной клетки в пределах нормы.


Данные параклинического обследования из ОДЦ. Кровь на волчаночные клетки – не обнаружены. Мочевая кислота 168,0 мкмоль/л, Са общий 1,98 ммоль/л, АЛТ 9,4 Ед/л, АСТ 15,0 Ед/л, билирубин общий 14,8 (3,9) мкмоль/л, ГГТП 9,8 Ед/л, ЩФ 81 Ед/л, РФ 12,54 Ед/мл. Противоядерные антитела в титре 1:20 не обнаружены. АНЦА в титре 1:20 не обнаружены. ИФА крови на хламидии IgA – положительные, IgG – отрицательные. ИФА на уреаплазму IgG – отрицательные. Криоглобулины не обнаружены. Электрофорез белков сыворотки крови без моноклонального пика. Исследование крови на атипичные мононуклеары показало низкое их содержание (2%). Дуоденальное зондирование обнаружило цисты лямблий. ИФА на ВИЧ за время обследования в диагностическом центре сделан повторно еще два раза – отрицательный.


При первом осмотре: выглядит астеничным, утомленным. Телосложение правильное. Питание несколько сниженное. Суставы не изменены. Движения в полном объеме. Умеренная болезненность мышц при пальпации. Температура тела в норме. АД 120/70 мм рт. ст. Пульс 90 ударов в минуту. В легких везикулярное дыхание, сердечные тоны ясные, ритм сердечной деятельности правильный. Живот мягкий безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. На коже несколько очагов возвышенной эритемы. Подкожные лимфатические узлы без особенностей. Конъюнктивы и видимые слизистые без особенностей.


Через несколько дней от начала обследования в диагностическом центре у больного появился подкожный узел, похожий на лимфатический, над большой грудной мышцей слева рядом с ареолой соска. Узел величиной с фасолину, резиновой плотности, не спаянный, умерено болезненный. В связи с этим была дополнительно назначена ПЦР крови на лимфотропные вирусы (ЭБВ и ЦМВ). Результаты отрицательные.


Предварительный диагноз: Недифференцированное ДЗСТ? Лимфотропная инфекция с выраженными системными проявлениями?


В цитоморфологическом отделении диагностического центра была проведена непрямая иммунофлуоресценция с сывороткой крови больного. Результаты: ANA отрицательные, АНЦА отрицательные, антимитохондриальные антитела (AMA) в титре 1:20 (слабое свечение).
Произведена биопсия кожного элемента.


При малом увеличении обнаружены спонгиотический, васкулопатический и некротический паттерны реакции. Преобладает васкулопатический паттерн. Спонгиотический паттерн реакции умеренный с межклеточным отеком эпидермиса. Некротический паттерн реагирования очаговый со стороны отдельных сосудов дермы (рисунок 1г). Погибшие сосуды окружены смешанным воспалительным инфильтратом с лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, обломками ядерного материала.

 

Васкулопатический паттерн реагирования с воспалительной инфильтрацией стенки сосудов: артериол, сосудов капиллярного типа, венул в верхних слоях дермы, в средних слоях дермы, на уровне сальных желез и в глубине дермы. Воспалительный инфильтрат обильный (рисунок 1б) с присутствием лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов с преобладанием лимфоцитов. Прямые признаки васкулита (рисунок 1в): отек эндотелиальных клеток, нарушение целостности эндотелиальной выстилки сосудов, гибель, слущивание эндотелиальных клеток, обломки ядерного материала, неоваскуляризация, отсутствие эндотелиальных клеток на некоторых участках стенки сосудов, очаговый некроз мелких сосудов.


 

Гистологическое заключение: Спонгиоз эпидермиса напоминает крапивницу, но поражение мелких сосудов на различной глубине дермы с очаговыми некрозами, смешанным воспалительным инфильтратом и лейкоцитоклазисом выходит за рамки крапивницы. Лейкоцитокластический васкулит неуточненного генеза. Для дифференциальной диагностики рекомендуется прямое иммунофлуоресцентное исследование кожи на отложение иммунных комплексов, d-димер крови (исключить тромбофилию), ПЦР на вирусы гепатитов В и С, УЗИ клапанов сердца (исключить возможную связь васкулопатии с бактериальной микроэмболией). УЗИ сердца не обнаружило изменений клапанов сердца, ПЦР на вирусы гепатитов В и С дала отрицательный результат.


Прямое иммуногистохимическое исследование кожи производилось с использованием реагентов в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Получены следующие результаты:


При исследовании на комплекс отложений (IgG, IgM, IgA, каппа, лямбда) – интенсивное окрашивание стенок многих мелких сосудов на различной глубине дермы.


При исследовании на IgА – нет окрашивания.
При исследовании на IgG – умеренное окрашивание стенок отдельных мелких сосудов на различной глубине дермы.
При исследовании на альбумин – умеренное окрашивание стенок отдельных мелких сосудов на различной глубине дермы.
При исследовании на фибрин – интенсивное окрашивание стенок многих мелких сосудов на различной глубине дермы.
При исследовании на IgМ – очень интенсивное окрашивание стенок многих мелких сосудов на различной глубине дермы.
При исследовании на С1 – умеренное окрашивание стенок отдельных мелких сосудов на различной глубине дермы.
При исследовании на С3 – слабое окрашивание стенок редких мелких сосудов.


Заключение по данным прямой иммунофлуоресценции: Признаки иммунокомплексного механизма поражения сосудов.


Произведена также биопсия подкожного узла из околососковой зоны слева.


Обнаружена подкожная жировая клетчатка и фрагмент стромы с протоками молочной железы (рисунок 2а). Эпителий протоков поврежден с цитопатическими эффектами (многоядерность и др.) по типу клеток Цанка (Tzanck cells. Рисунки 2в и 2г). В подкожной жировой клетчатке – очаговые явления септального панникулита (рисунок 2б). Мелкие сосуды с цитопатическими изменениями эндотелия. Цитопатический эффект в форме элонгации и полиморфизма ядер, глыбчатости и маргинации хроматина (рисунок 2д). Кроме этого, отмечается умеренная смешанная периваскулярная инфильтрация с присутствием нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов, макрофагов (рисунок 2е). Преобладают лимфоциты. Экстравазация эритроцитов и лейкоцитоклазис.


Ткань биоптата до фиксации в формалине была направлена на ПЦР по лимфотропным вирусам (ЭБВ, ЦМВ, ВПГ, вирус ветрянки – опоясывающего лишая). Выявлен вирус Эпштейна–Барра.


Гистологическое заключение: Признаки цитопатического действия ЭБВ и лейкоцитокластического васкулита.


Окончательный диагноз: Затяжная Эпштейн–Барр вирусная инфекция с выраженными системными реакциями. Вторичный иммунокомплексный васкулит мелких сосудов и реактивная атропатия.

Обсуждение


Обнаружение ЭБВ в ПЦР – недостаточное основание для постановки диагноза ЭБВ инфекции, так как до 95% взрослого населения являются здоровыми носителями данного вируса [3] и у них всегда есть небольшой шанс обнаружения ЭБВ в ПЦР. Диагностике помогает прямой гистологический признак в очаге воспаления, а именно обнаружение гигантских многоядерных эпителиальных клеток типа клеток Цанка.

 

Первоначально клетки Цанка использовались как диагностический признак инфекции, вызванной вирусом простого герпеса [4], далее оказалось, что они также характерны для вируса ветрянки – опоясывающего лишая [10], цитомегаловируса [2]. Наконец, было показано, что гигантские многоядерные эпителиальные клетки также являются характерным цитопатическим эффектом для ЭБВ [8]. Таким образом, присутствие системных общевоспалительных проявлений, транзиторной генерализованной лимфаденопатии, характерных для семейства вирусов герпеса цитопатических эффектов в очаге воспаления, а также присутствие в этом очаге ЭБВ, выявленного методом ПЦР, позволяет с высокой достоверностью поставить диагноз Эпштейн–Барр вирусной инфекции.


Интересен тот факт, что было выявлено два типа васкулопатических реакций. Первый тип был обнаружен в коже, он затрагивал сосуды мелкого калибра, сопровождался повреждением сосудистой стенки, ангиоцентрическим воспалительным инфильтратом и иммунными отложениями в стенках сосудов и периваскулярно.

 

Иммунные отложения (отложения иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента) могут быть результатом либо отложения циркулирующих иммунных комплексов, либо выхода плазмы. При выходе плазмы без отложения иммунных коплексов – интенсивное окрашивание на альбумин, то есть на белок, который в плазме содержится в самой высокой концентрации, при значительно менее интенсивном окрашивании на иммуноглобулины и компоненты комплемента. При отложении иммунных комплексов без выхода плазмы за пределы просвета сосуда – нет окрашивания на альбумин, но есть окрашивание на иммуноглобулины и/или компоненты системы комплемента.

 

Наконец, чаще всего встречается смешанный вариант, когда отложения иммунных комплексов сочетаются с выходом плазмы. В таком случае, как и у описываемого пациента, интенсивность окрашивания на иммунные отложения такая же или выше интенсивности окрашивания на альбумин. Таким образом, у пациента на фоне затяжной инфекции развился иммунокомплексный васкулит. Второй тип васкулопатии, обнаруженный в подкожном узле, был связан с вирусными цитопатическими эффектами (элонгация ядер и изменения хроматина. Рисунок 2д). Наиболее вероятно, что он был вызван обнаруженным здесь же ЭБВ (вирусный эндотелиит). В литературе есть указания на способность ЭБВ поражать эндотелий [9].

Выводы


1. Эпштейн–Барр вирусная инфекция может протекать атипично с ревматоподобными проявлениями (полиартрит, васкулит).
2. ЭБВ может вызывать цитопатические эффекты, похожие на эффекты вируса простого герпеса (гигантские многоядерные эпителиальные клетки, эндотелиит).
3. Постановка диагноза в данном случае была бы невозможна без биопсии.
4. Диагностика атипично протекающей ЭБВ инфекции требует клинической настороженности, тщательного обследования и значительной меры везения.
 
Литература:
1. Babcock GJ, Decker LL, Volk M, Thorley-Lawson DA. EBV persistence in memory B cells in vivo. Immunity 1998;9:395-404.CrossRefMedline.
2. Bhawan J., Gellis S., Ucci A., Chang T.W. Vesiculobullous lesions caused by cytomegalovirus infection in an immunocompromised adult. // Journal of the American Academy of Dermatology. 1984 Oct;11(4 Pt 2):743-7.
3. Epstein-Barr Virus and Infectious Mononucleosis.Centers for Disease Control and Prevention. Page last updated: May 16, 2006. http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/ebv.htm.
4. Folkers E., Oranje A.P., Duivenvoorden J.N., van der Veen J.P., Rijlaarsdam J.U., Emsbroek J.A. (August 1988). «Tzanck smear in diagnosing genital herpes». // Genitourinary medicine 64 (4): 249–54.
5. Joseph A.M., Babcock G.J., Thorley-Lawson D.A. EBV persistence involves strict selection of latently infected B cells. J Immunol 2000;165:2975-2981.
6. Nettleman M.D. Epstein-Barr Virus Infection. Emedicinehealth. July 18, 2013. http://www.emedicinehealth.com/epstein-barrvirusinfection/articleem.htm.
7. Motoharu Seiki, Hiroshi Sato,Hazime Takeshita,Tomokazu Yoshizaki, Toru Takimoto,Saichiro Tanaka, Mitsuru Furukawa. Epstein-barr virus lytic cycle spreads via cell fusion in a nasopharyngeal carcinoma hybrid cell line. // The Laryngoscope. Volume 104, Issue 1, pages 91–94, January 1994.
8. Sato H., Takimoto T., Tanaka S., Ogura H., Shiraishi K., and Tanaka J. Cytopathic effects induced by Epstein-Barr virus replication in epithelial nasopharyngeal carcinoma hybrid cells. // Journal of Virology. 1989 August; 63(8): 3555–3559.
9. Shin B.J. and Ching S.S.T. A case of linear endotheliitis associated with Acute Epstein-Barr Viral infection. // Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2002;43: E-Abstract 4330.
10. Tzanck Smear. Dermatology Book in «Family Practice Notebook», 2008. http://www.fpnotebook.com/DER/Lab/TznckSmr.htm.


Вы работаете в области здравоохранения?