К вопросу расчета поступления ртути в организм человека

М.Н. Валивач, заведующии? отделением цитоморфологии Павлодарского областного диагностического центра


Несколько лет назад в Павлодаре планировался международныи? проект по исследованию возможного токсического влияния ртути на население в результате техногенного загрязнения. По ряду причин проект не состоялся. Тем не менее, нам кажется полезным опубликовать обзор литературы и наши предложения по проекту. Эти данные могут быть интересны другим исследователям.


Пути поступления


Поступление ртути в организм может происходить посредством употребления контаминированнои? пищи, воды и воздуха (IPCS, 2000, WHO Food Additives Series: 44). Однако в общеи? популяции в обычных условиях основным путем поступления является пищевои?, чаще всего – через употребление рыбы и в меньшеи? степени – употребление других продуктов (IPCS, 2000, WHO Food Additives Series: 44). В рыбе ртуть содержится в форме метилртути, а в других продуктах чаще всего присутствует как элементарная ртуть (IPCS, 2000, WHO Food Additives Series: 44; Clarkson T.W. et al. 1988; U.S. Environmental Protection Agency (EPA),1984). При оральном поступлении 94–95% метилртути подвергается всасыванию в кровь (Aberg B.L. et al., 1969). Неорганические соединения ртути всасываются в кишечнике в гораздо меньшеи? степени. Piotrowski et al. (1992) сообщают, что у крыс при однократном поступлении хлорида ртути всасывание через кишечник составляет от 3 до 6,5%. По данным Elinder et al. (1988), всасывание в кишечнике составляет менее 10%. Эксперты ВОЗ предлагают для расчетов поступления ртути в организм человека принимать показатели абсорбции из кишечника в кровь, равные 7% неорганических соединении? ртути. Принять степень абсорбции неорганических соединении? ртути за 7% предлагает также U.S. EPA (1987).


Поступление ртути с воздухом в общеи? популяции считается незначительным (WHO, 1990) и связано в основном с неорганическими соединениями ртути (за исключением ингаляции паров ртути в результате профессиональнои? деятельности) (Clarkson T.W. et al. 1988; U.S. Environmental Protection Agency (EPA), 1984). Пары ртути при ингаляционном поступлении легко абсорбируются в кровь и распределяются по всем органам (Hursh et al., 1976). Эле- ментарная ртуть легко проникает в мозг, где окисляется и задерживается, так как способность неорганических соединении? ртути проходить через гематоэнцефалическии? барьер низкая (Hargreaves R.J. et al., 1988). Неорганические соединения ртути попадают в легкие в форме частиц, которые удаляются с помощью мукоцилиарного клиренса (Friberg & Nordberg, 1973). Согласно модели дыхательного тракта МКРЗ (ICRP Publication 66, 1993), большая часть малорастворимых частиц, поступивших в дыхательные пути за счет ингаляции, посредством механизмов мукоцилиарного клиренса перемещается в носоглотку, а затем проглатывается. Следовательно, ингаляционное поступление неорганических соединении? ртути можно расценивать как приблизительно равное оральному (пищевому) поступлению.


Попадание ртути в организм с водои? в общеи? популяции также незначительно (WHO, 1990, IPCS, 2000) и связано в основном с неорганическои? ртутью (Hg++) (Clarkson T.W. et al. 1988, U.S. Environmental Protection Agency (EPA), 1984). Однако анаэробные бактерии в воде могут преобразовывать неорганическую ртуть в метилртуть (Committee to. 1991), которая отличается высокои? токсичностью. Эту возможность также нужно иметь в виду в определенных ситуациях.


Описывается также поступление ртути через кожу (Hursh и соавт., 1989), однако этот путь не может быть сколько-нибудь значимым в рассматриваемои? нами ситуации.


Таким образом, ингаляционное поступление паров ртути в исследуемои? популяции является маловероятным, но, тем не менее, требующим уточнения посредством повторных замеров концентрации? ртути в воздухе.


Большая часть ртути, находящеи?ся в поверхностных слоях почвы на промплощадке, представлена в форме неорганических соединении? (Илющенко М.А., устное сообщение на рабочем совещании в Павлодаре, 2004). Следует оценить возможность ингаляционного поступления неорганическои? ртути с пылью, приносимои? с промплощадки. То есть произвести сбор пыли из воздуха в изучаемых населенных пунктах на высоте, доступнои? для ингаляции, и исследовать ее на содержание соединении? ртути.


Значительную часть питания сельских жителеи? составляют продукция собственных огородов, молоко и мясо от собственных домашних животных. В этом отношении предстоит произвести замеры содержания ртути в этих продуктах и, при возможности, определить ее химические формы. Необходимо также подвергнуть анализу как рацион питания у отдельных членов исследуемых групп, так и усредненныи? рацион у населения изучаемых населенных пунктов в целом.


Рыба никогда не была основным продуктом питания в изучаемых населенных пунктах (за возможным исключением отдельных семеи?, занимающихся рыболовством). Тем не менее, поступление ртути с рыбои? в форме метилртути представляет серьезную опасность, так как метилртуть почти полностью всасывается и является наиболее токсичным соединением ртути. На стол жителеи? исследуемых сел рыба может поступать из реки Иртыш, а также из множества степных озер, включая озеро, использовавшееся для сбросов «Химпромом». Есть неофициальные сведения, что на данном озере производится лов рыбы для продажи. Необходимо установить количество потребляемои? рыбы у членов когорты, а также источники поступления этои? рыбы, исследовать содержание ртути в рыбе.


Население исследуемых сел чаще всего получает питьевую воду и воду для приготовления пищи из собственных колодцев. Данные о возможном содержании ртути в колодцах села Павлодарского противоречивы. Необходимо оценить содержание ртути в колодцах всех членов исследуемых групп. При возможности, желательно также оценить, в какои? форме ртуть присутствует в питьевои? воде.


О расчете поступления


Расчет поступления ртути в организм может производиться двумя способами. Первыи? основан на измерении содержания ртути и ее органических и неорганических соединении? в воздухе, в воде питьевои? и применяемои? для приготовления пищи, в продуктах питания. Далее количество ртути в каждои? из ее форм и по каждому пути поступления умножается на соответствующии? коэффициент абсорбции. Второи? способ основан на измерении концентрации? ртути в биологических средах организма и расчетах поступления по результатам этих замеров.


Предлагаемыи? расчет поступлении? за день через дыхательные пути.


Измерить средние концентрации ртути в воздухе на открытом пространстве и в помещении. Для этого два раза в месяц производить замеры концентрации? ртути в воздухе и в помещениях на территории исследуемых поселков на протяжении 3 лет. Получить средние арифметические значения.


При возможности определить распределение ртути в воздухе по ее химическом формам.


Определить средние сезонные показатели запыленности воздуха на высоте 150–180 см от уровня грунта (для лета, осени, зимы и весны). Для этого на протяжении 3 лет производить замеры в изучаемых поселках каждые 2 недели.


Определить среднее пребывание на открытом воздухе и в помещении для каждого члена исследуемых групп в различное время года.


Определить физическую активность каждого члена когорты на протяжении суток при пребывании на открытом воздухе по критериям МКРЗ (Публикация 66). Определить среднии? объем вдыхаемого и выдыхаемого воздуха на открытом воздухе и в помещении для каждого члена группы по критериям МКРЗ (Публикация 66).


Определить количество элементарнои? ртути, проходящее через органы дыхания за день.


Определить количество неорганических соединении? ртути, ингалируемое за сутки с пылью.


Определить количество органических соединении? ртути, ингалируемое за сутки с пылью.


При расчетах суточных поступлении? от ингаляции органических и неорганических соединении? в виде частиц (с пылью) исходить из допущения, что мукоцилиарныи? клиренс приводит к очистке органов дыхания и проглатыванию основнои? массы корпускулярного материала (МКРЗ. Публикация 66). То есть дальнеи?шие расчеты производить как при пищевом поступлении (см. ниже).


При расчете поступлении? от паров ртути исходить из допущения, предлагаемого экспертами ВОЗ, что 80% ингалируемых паров ртути задерживается в организме (WHO (1991) Environmental Health Criteria 118).


Таким образом, расчет ежедневных поступлении? от ингаля- ции элементарнои? ртути производить по следующеи? формуле:


IDIv = (Cod×Vod+Cid×Vid)×rf,


где

IDIv – ежедневное поступление от ингаляции паров ртути;

Cod – концентрация паров ртути в воздухе на открытом пространстве;

Vod – объем суточнои? вентиляции на открытом пространстве;

Cid – концентрация паров ртути в воздухе в закрытом помещении;

Vid – объем суточнои? вентиляции в закрытом помещении;

rf – коэффициент задержки, то есть та часть ингалируемои? элементарнои? ртути, которая задерживается в организме. Принять за 0,8 в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ.


Предлагаемыи? расчет поступлении? за день через желудочно- кишечныи? тракт.


Для этого расчета необходимо знать количество ртути, поступающеи? в кишечник в трех химических формах: элементарнои? ртути, неорганических соединении? ртути и органических соединении? ртути. Разделение на три химические формы необходимо в связи с тем, что они имеют различные коэффициенты всасывания в кровь). Коэффициент всасывания в желудочно-кишечном тракте органическои? ртути (метилртути) – 0,95 (Aberg B.L., et al., 1969, Ginsberg and Toal, 2000). Для неорганических соединении? ртути применяется коэффициент 0,07 (U.S. EPA. 1987. October 26–27). Всасывание элементарнои? ртути в желудочно-кишечном тракте настолько незначительное (Berlin M., 1986), что им обычно пренебрегают в расчетах.


Таким образом, расчет поступления через ЖКТ возможен при наличии данных о содержании отдельных химических форм ртути в продуктах питания у данного индивида. Предлагается подвергнуть исследованию местную питьевую воду и следующии? перечень местных продуктов: картофель, лук, капуста, морковь, свекла, огурцы, помидоры, молоко, мясо (баранина, свинина, говядина, курятина), яи?цо куриное, коровье молоко. В отношении этих продуктов произвести опрос членов группы для установления среднего ежедневного употребления. Произвести отбор проб данных продуктов для измерения общего содержания ртути, а также, при возможности, количественного установления ее химических форм, а именно элементарнои? ртути, неорганических соединении? и органических соединении? ртути.


Более подробныи? материал собрать в отношении употребления рыбы. Традиционно у обследуемого населения рыба не является частым продуктом питания за исключением лиц, профессионально занимающихся рыболовством. Употребляться может рыба привозная, рыба из реки Иртыш, а также рыба из степных озер, включая озеро, использовавшееся для сбросов Химпромом. Предлагается договориться с членами группы о том, чтобы всякии? раз, приобретая рыбу, они старались установить ее происхождение, отбирали и замораживали ее образцы для дальнеи?ших замеров и регистрировали употребленное количество рыбы. Сбор даннои? информации производить на протяжении 3 лет. В полученных образцах произвести измерение общего содержания ртути, а также, при возможности, количественное установление ее химических форм, а именно элементарнои? ртути, неорганических соединении? и органических соединении? ртути.


На основе полученных данных рассчитать ежедневное употребление элементарнои? ртути, неорганических соединении? ртути и органических соединении? ртути. Не производить расчетов поступления от элементарнои? ртути в связи с ее незначительным всасыванием в кишечнике. Добавить в расчет поступление неорганических и органических соединении? ртути от проглатываемои? пыли (см. выше). Расчет поступления в кровь в результате абсорбции в ЖКТ произвести следующим образом.


Абсорбция в кровь из кишечника неорганических соединении? ртути:


IDGnohg = DAnohg×0,07,

 

где

IDGnohg – ежедневное поступление неорганических соединении? ртути через ЖКТ;

DAnohg – количество неорганическои? ртути, ежедневно поступающее в ЖКТ (расчет данного показателя см. выше);

0,07 – коэффициент всасывания неорганических соединении? ртути.


Абсорбция в кровь из кишечника органических соединении? ртути:


IDGohg = DAohg×0,95,


где

IDGohg – ежедневное поступление органических соединении? ртути через ЖКТ;

DAohg – количество органическои? ртути, ежедневно поступающее в ЖКТ (расчет данного показателя см. выше);

0,95 – коэффициент всасывания органических соединении? ртути.


Окончательныи? расчет ежедневного поступления ртути в организм:


TDIhg = IDIv + IDGnohg + IDGohg,


где

IDIv – ежедневное поступление от ингаляции паров ртути;

IDGnohg – ежедневное поступление неорганических соединении? ртути через ЖКТ;

IDGohg – ежедневное поступ- ление органических соединении? ртути через ЖКТ.


Расчет ежедневного поступления ртути в организм, основанныи? на измерении концентрации ртути в крови.


Для такого рода расчетов применяется однокамерная модель ежедневного поступления ртути, описанная Ginsberg and Toal (2000). Эта модель основана на допущении, что соотношение между концентрациеи? ртути в крови и общим содержанием ртути в организме является величинои? постояннои?. Ограничение даннои? модели заключается в том, что разработана она для расчета поступления только метилртути через ЖКТ. Еще одно допущение заключается в том, что концентрация ртути в крови постоянна и не подвержена колебаниям (U.S. EPA. 2004).


Однокамерная модель ежедневного поступления ртути:

 

Однокамерная модель ежедневного поступления ртути


где

d – ежедневное поступление с пищеи? (в мкг метилртути);

c – концентрация в крови (мкг/л);

b – константа выведения (дни -1) ~ 0,014 днеи?-1;

V – объем крови в организме (в литрах) ~ 5 литров;

A – коэффициент всасывания (безразмерная величина фракции) ~ 0,95;

f – фракция захватывающаяся кровью от всеи? всосавшеи?ся дозы (безразмерная величина) ~ 0,059;

bw – масса тела (кг).


Внесем преобразования в формулу. Рассчитаем не ежедневное поступление с пищеи?, а ежедневную абсорбцию в кровь. Для этого уберем из формулы A. Таким образом мы сделаем модель независимои? от коэффициента абсорбции, а следовательно, и от химическои? формы поступающеи? ртути.

 

Ежедневная абсорбция ртути в кровь

где da – ежедневная абсорбция.


Объем циркулирующеи? крови в каждом случае может быть рассчитан индивидуально по массе тела (Переливание корректоров..., 2004), используя следующую формулу:


Объем крови (л) = масса тела (кг)×0,07 (л/кг).


В соответствии с рекомендациеи? EPA (U.S. EPA. 2004) к полученному расчету следует прилагать фактор фармакодинамическои? вариабельности и неопределенности, равныи? 3.


Пример расчета:


В крови мужчины с массои? тела 75 кг, постоянно проживающего в селе Павлодарском, обнаружена концентрация ртути 30 мкг/л. Рассчитать ежедневную абсорбцию ртути.


Рассчитаем объем крови:

 
V = 75×0,07=5,25 литров.

 

Ежедневная абсорбция ртути в кровь. Пример

da=0,33 мкг/кг/день.

 

бщее количество ежедневно абсорбируемои? ртути составит 0,33 мкг/кг/день×75 кг = 24,74 мкг/день. Применим к этои? величине фактор фармакодинамическои? вариабельности и неопределенности, равныи? 3. Получим, что ежедневно в организм исследуемого могло абсорбироваться от 2,25 до 74,22 мкг ртути.


Подгонка модели к местнои? ситуации с поступлением ртути


Расчет поступлении?, выполненныи? на основе измерении? количества и характера химических соединении? ртути в воздухе, воде и продуктах питания, будет сравниваться с расчетом поступлении? на основе измерения концентрации ртути в крови. Если будет выявлено значительное несовпадение, то необходима подгонка модели к реальнои? ситуации. Это означает уточнение коэффициентов абсорбции для различных химических форм ртути, фракции, захватывающеи?ся кровью, от всеи? всосавшеи?ся дозы и константы выведения (элиминации).


Для установления фракции, захватывающеи?ся кровью, будут дополнительно необходимы результаты замеров патологоанатомических материалов (см. ниже).


Подгонка модели поступления ртути является необходимым шагом для дальнеи?шего мониторинга состояния здоровья населения загрязненных территории?.


Обоснование необходимости исследовании? патологоанатомических материалов


Распределение ртути по органам человека зависит от химических форм ртути, дозовои? нагрузки и продолжительности поступления. Исследование концентрации? ртути и ее химических форм в органах человека может дать дополнительную ценную информацию для уточнения расчетных моделеи?, а также для определения возможных источников поступления. Данная часть обзора касается вопросов поведения ртути в организме человека после ее абсорбции в кровь, а также возможности получения выводов о характере ртутнои? интоксикации на основе исследования ртути в тканях и жидкостях человеческого организма.


Распределение элементарнои? ртути


Элементарная ртуть, поступившая в виде паров в органы дыхания, подвергается быстрои? абсорбции. В кровь поступает около 80%, после чего она быстро окисляется в Hg++ (WHO (1991) Environmental Health Criteria 118). Однако металлическая ртуть в связи с липофильностью легко проникает в ткани. За несколько минут до того, как произои?дет окисление, элементарная ртуть успевает проникнуть из крови в мозг через гематоэнцефалическии? барьер (WHO, 1976). По данным Hursh et al. (1988), процесс проникновения элементарнои? ртути в мозг идет столь быстро, что 97% ее не успевает окислиться. В мозге происходит окисление металлическои? ртути в Hg++, которая плохо проникает через гематоэнцефалическии? барьер и, следовательно, там надолго задерживается (WHO, 1976, Hargreaves R.J. et al., 1988). У японских рабочих, умерших через 10 лет после ингаляционнои? экспозиции к парам ртути, в мозге все еще обнаруживались существенные концентрации ртути (Takahata et al., 1970). При экспозиции к парам ртути накопление ртути в мозге примерно в 10 раз выше, чем при экспозиции к неорганическим солям (Winship, 1985).


Таким образом, металлическая ртуть постепенно превращается в неорганические соединения. Не обнаружено механизмов перехода металлическои? и ионнои? ртути в органические соединения в организме млекопитающих, но в крови людеи?, подвергавшихся экспозиции к парам ртути, обнаруживали также небольшое количество метилртути (Cross et al., 1978; Aitio et al., 1983). Дело в том, что значительная часть ртути выводится с желчью в кишечник, где подвергается обратному всасыванию. Возможно, в кишечнике часть неорганическои? ртути подвергается метилированию кишечными бактериями и поступает обратно в кровь в форме метилртути (Rowland et al., 1975). Благодаря липофильности элементарная ртуть проникает во все органы, но из-за неспособности окисленнои? ртути проникать из мозга обратно в кровь ее задержка происходит главным образом в мозговои? ткани (Takahata et al., 1970, Winship, 1985, WHO, 2003). В других исследованиях при ингаляции паров ртути наибольшие отложения ртути наблюдали в почках (Rothstein & Hayes, 1964, Hursh et al., 1976). Преобладание отложения в одном из этих органов зависит от продолжительности и выраженности экспозиции (WHO, 2003).


Различные химические формы ртути имеют различное распределение между плазмои? и эритроцитами крови. Исследование такого распределения имеет не только научное, но также и большое практическое значение, так как позволяет косвенно судить о природе ртутнои? интоксикации. Исследование добровольцев показало, что с однократнои? ингаляциеи? паров ртути концентрация в эритроцитах была в 2 раза выше, чем в плазме (Cherian et al., 1978). Отношение между концентрациеи? в эритроцитах и концентрациеи? в плазме у людеи? при ингаляции паров элементарнои? ртути выше, чем при поступлении неорганических солеи? ртути (WHO, 1991), и обычно ≥1.


Таким образом, общая закономерность распределения ртути, поступившеи? в элементарнои? форме, такова, что наибольшие ее концентрации наблюдаются в почках и головном мозге. При массивном поступлении концентрация ртути в почках будет выше, но в связи с более медленным выведением из ткани мозга при продолжительнои? экспозиции или в отдаленном периоде острои? экспозиции концентрация ртути в мозге станет выше, чем в почках. Эти факты могут быть полезны при трактовке результатов патологоанатомических исследовании?.


Соотношение между концентрациями в эритроцитах крови и в плазме обнаруживает небольшое преобладание содержания ртути в эритроцитах, что отличает ингаляционное поступление элементарнои? ртути от интоксикации неорганическими солями ртути, при которои? данное соотношение может быть <1 (WHO, 1976), а также от интоксикации метилртутью, где это отношение может быть 20:1 (Kershaw et al., 1980). Следовательно, исследование содержания ртути в эритроцитах и плазме позволяет косвенно судить о том, в какои? химическои? форме ртуть поступает в организм (Kolev S.T., Bates N., 1996).


Распределение неорганических соединении? ртути


Неорганические соединения ртути не обладают липофильностью и плохо проникают через гематоэнцефалическии? барьер (Clarkson, 1989; Inouye & Kajiwara, 1990). Они накапливаются в печени и почках (Yeoh et al., 1986, 1989; Nielsen & Andersen, 1990) и в меньшеи? степени в головном мозге (WHO, 1991). У крыс после 6 недель инъекционного поступления хлорида ртути только 0,01% обнаруживался в мозге и 3% – в почках (Friberg, 1956). Самые высокие концентрации ртути у мышеи? после экспозиции к ее неорганическим соединениям обнаруживались в почках (Sin et al.,1983), где накапливается от 50 до 90% ртути при экспозиции к ее неорганическим соединениям (WHO, 1991).


Таким образом, в случае преобладающего поступления в организм неорганических соединении? ртути следует ожидать, что концентрация ртути в почках окажется выше, чем концентрация в мозге.


Отношение концентрации ртути в эритроцитах к концентрации в плазме крови при экспозиции к неорганическим солям ртути было <1 (WHO, 1976).


Распределение органических соединении? ртути


Поступившая в кровь метилртуть относительно равномерно распределяется по всему организму (Clarkson, 1972; Hansen, 1988; Hansen et al., 1989; Nielsen and Andersen, 1992; Soria et al., 1992; Suzuki et al., 1984) с более высокими уровнями в мозге и в почках (Rice, 1989b). Метилртуть имеет свои?ство проникать через гематоэнцефалическии? барьер, и ее концентрации в мозге выше, чем в почках (Squibb K., 2004).


В исследованиях на добровольцах было показано, что употребление метилртути приводило к концентрациям ртути в эритроцитах в 20 раз более высоким, чем в плазме крови (Kershaw et al., 1980). По данным Clarkson T.W. (1989), при поступлении метилртути 90% от ее общего содержания в крови приходится на эритроциты.


В соответствии с данными экспертов ВОЗ (WHO Food Additives Series: 44), «распределение метилртути имеет следующие характеристики: высокая концентрация ртути в крови и высокое отношение концентрации? эритроциты : плазма; более легкое проникновение через гематоэнцефалическии? и плацентарныи? барьеры, чем у других соединении?, за исключением паров ртути; меньшее отложение в почках, чем у других соединении? ртути».


При анамнестическом анализе ртутнои? интоксикации определение химическои? формы ртути возможно только косвенным методом, а именно посредством сравнения концентрации? в мозговои? и почечнои? тканях, а также в эритроцитах и плазме крови. Приведенные выше данные позволяют выстроить схему для логического анализа, как это показано в таблице 1.

 

Косвенное определение химической формы ртути, вызвавшей интоксикацию

 

Тем не менее, вопрос распределения различных химических форм ртути по тканям и биологическим жидкостям осложняется тем, что ртуть в организме непрерывно подвергается биологическои? трансформации с переходом одних форм в другие. Сам процесс биотрансформации может испытывать влияние со стороны различных факторов. Например, алкоголь, подавляя окисление металлическои? ртути, уменьшает ее задержку в мозге (Nylander M., Friberg L., Lind B., 1987). Следовательно, у лиц, регулярно употребляющих алкоголь, распределение ртути может отличаться от такового у мало пьющих.


Биотрансформации ртути в организме


Метаболические превращения ртути в организме включают (согласно WHO (1991) Environmental Health Criteria 118):

- окисление металлическои? ртути в дивалентную ртуть;

- восстановление дивалентнои? ртути в металлическую ртуть;
- метилирование неорганическои? ртути;
- превращение метилртути в дивалентную неорганическую ртуть.


Элементарная ртуть в крови окисляется в ее двухвалентную форму в эритроцитах (Halbach & Clarkson, 1978). Основным ферментом, ответственным за окисление ртути, является каталаза (WHO (1991) Environmental Health Criteria 118). Превращение в двухвалентную форму происходит также в мозговои? (Joselow et al., 1972) и других тканях.


Двухвалентные катионы ртути в организме человека могут восстанавливаться в одновалентную или металлическую форму (WHO, 1976; ATSDR, 1999). В частности после поступления в организм двухвалентнои? неорганическои? ртути в выдыхаемом воздухе могут появиться пары элементарнои? ртути, которая образовалась в результате восстановления (ATSDR, 1999).


Метаболизм метилртути напрямую зависит от ее деметилирования в тканях организма. Скорость деметилирования различна в разных тканях. В исследованиях на обезьянах Berlin et al. (1975, цитируется по WHO, 1991) краткосрочная биотрансформация в неорганическую ртуть была следующеи?: в печени – 20% от всеи? ртути, в почках – 50%, в желчи – 30–83% и в мозге менее 5%. При длительнои? экспозиции у макак (Mottet & Burbacher,1988) от 10 до 33% ртути в мозге были представлены в неорганическои? форме, а через 6 месяцев после прекращения экспозиции – 90%. То есть соотношение между неорганическои? и органическои? ртутью после экспозиции к метилртути со временем увеличивается.


В природе метилирование элементарнои? и неорганическои? ртути производят главным образом водные анаэробные микроорганизмы (Gilmore & Henry, 1991, Regnell & Tunlid, 1991). В организме эту роль может выполнять кишечная микрофлора (Rowland et al., 1975).


Таким образом, после поступления в организм человека элементарная ртуть может переходить в неорганические и органические соединения, неорганическая ртуть – в элементарную и органическую, а органические соединения – в неорганическую и элементарную ртуть. Изменения тем более значительные, чем больше времени прошло с момента поступления. Следовательно, анализ содержания в организме химических форм ртути является недостаточным, чтобы делать выводы о химическои? природе поступлении?. Выводы можно делать лишь на сопоставлении данных химического исследования форм ртути в биологических средах организма, данных о распределении ртути по органам и данных исследования воздуха, воды и продуктов питания.


Для установления химическои? природы ртутных поступлении? у общего населения территории? вблизи промплощадки «Химпрома» предлагается использовать следующие данные:
- определение общеи? концентрации ртути и ее химических форм в воде и основных продуктах питания членов исследуемых групп;
- определение содержания ртути в цельнои? крови, в эритроцитах и плазме у членов исследуемых групп;
- определение общего содержания ртути в коре головного мозга и в корковом веществе почек на трупном материале;

- определение содержания метилртути в коре головного мозга на трупном материале.


Токсические механизмы ртути


Основным механизмом токсического деи?ствия ртути на организм человека и животных считается ее способность вступать в связь с тиоловыми (сульфгидрильными) лигандами (Rothstein, 1970). Ртуть вступает в связь с тиоловыми группами ферментов, нарушая их функцию (Joselow et al., 1972, Zalups R.K., 2000). Соединения ртути вступают в химическое взаимодеи?ствие со многими клеточными компонентами, включая энзимы, белки мембран, нуклеиновые кислоты (Kolev S.T., Bates N., 1996).


Ртуть снижает толерантность клеток к оксидативному стрессу за счет ингибирования энзимов с антиоксидантными свои?ствами, таких как глютатион пероксидаза, глютатион дисульфид редуктаза, каталаза и супероксид-дисмутаза (Gstraunthaler et al., 1983; Fukino et al., 1984). Глютатион и богатыи? глютатионом энзим глютатионпероксидаза являются одними из главных средств антиоксидантнои? защиты организма (Meister A., Anderson M.E., 1983). Ртуть вызывает значительное снижение синтеза глютатиона и активности глютатионпероксидазы, что приводит к оксидативному повреждению органов (Hussain S. et al., 1997, Stohs S., Bagchi D., 1995, Zalups R., Lash L., 1997). То есть ртуть оказывает повреждающее деи?ствие не напрямую, а за счет усиления способности других агентов вызывать перекисное окисление липидов (Fukino et al., 1984, Gstraunthaler et al., 1983).


Одним из энзимов, функция которых нарушается ртутью, является холинацетилтрансфераза, принимающая участие в синтезе неи?ромедиатора ацетилхолина. Ингибирующее деи?ствие ртути может приводить к дефициту ацетилхолина и нарушению двигательных функции? (Diner B., 2004).


Глютатион играет роль не только в антиоксидантнои? защите, но также в экскреции ртути в кишечник с желчью (Ballatori N., Clarkson T.W., 1984, Ballatori N., Clarkson T.W., 1985, Gregus Z., Varga F., 1985, Gregus & Varga, 1985; Refsvik & Norseth, 1975; Ohsawa & Magos, 1974; Urano et al., 1988, Thomas & Smith, 1982, Kerper et al., 1992). Элиминация ртути из организма человека на 90% связана c экскрециеи? с желчью и лишь на 10% с мочои? (Lorscheider F.L. et al.,1995).


Помимо связывания с энзимами, неорганические соли ртути при поступлении в больших концентрациях вызывают преципитацию белков (Kolev S.T., Bates N., 1996). При остром оральном поступлении это проявляется серым окрашиванием слизистои? рта, глотки и кишечника, болями в животе, тошнотои? и рвотои? (Gilman A.G. et al., 1985). Прямои? контакт тканеи? с солями ртути может привести к их некрозу (Kolev S.T., Bates N., 1996).


В почках ртуть вызывает два типа повреждении? (Kolev S.T., Bates N., 1996): аутоиммунную реакцию против клубочков с развитием нефротического синдрома и поражение почечных канальцев. В опытах на животных развитие аутоиммунного гломерулонефрита при ртутнои? интоксикации зависело от линии исследуемых животных (WHO, 1991), то есть для возникновения аутоиммунных реакции? требуется не только токсическое воздеи?ствие ртути, но и наследственная предрасположенность (Via C.S., 2003).


Накопление ртути в почках приводит к повреждению и некрозу дистальных и средних сегментов почечных канальцев (Berlin, 1986). Исследования нефротоксичности хлорида ртути на мышах (NTP, 1993) продемонстрировали повреждения почечных канальцев, тяжесть которых зависела от дозы ртути. Нефротоксическии? эффект проявлялся в увеличении массы почки, расширении канальцев, образовании гиалиновых цилиндров, утолщении канальциевои? базальнои? мембраны, вакуолизациеи? эпителия канальцев и тубулярном некрозе.


В подробном обзоре механизмов нефротоксического деи?ствия ртути Rudolfs K. Zalups (2000) в числе основных повреждающих факторов упоминается формирование химических связеи? ионов ртути с сульфгидрильными группами ферментов, ответственных за защиту клеток от оксидативного стресса, таких как супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза, глютатион-дисульфид редуктаза. В результате снижения активности этих защитных энзимов клетки почечного эпителия становятся чувствительными к повреждающему деи?ствию свободных радикалов.


Некроз почечных канальцев характерен для тяжелои? острои? ртутнои? интоксикации. Он проявляется преходящеи? полиуриеи?, альбуминуриеи?, цилиндруриеи?, гематуриеи?, затем ануриеи? и в смертью в связи с азотемиеи? и почечным ацидозом, либо наступает улучшение через 10–14 днеи? (Gosselin R.E. et al., 1984, Gilman A.G. et al., 1985, Doull J. et al. 1986, Friberg L. еt al., 1986). При хроническом контакте с ртутью в условиях производства, редко наблюдаются признаки нарушеннои? функции почек (Hayes, Wayland J., 1982, Clayton G.D., Clayton F.E., 1993–1994). В частности, при исследовании таких маркеров поражения канальцев, как бета-микроглобулин и ретинол-связывающии? протеин в моче у 84 экспонированных работников, не было обнаружено разницы при сравнении с 79 неэкспонированными работниками (Clayton G.D., Clayton F.E., 1993–1994).


Воздеи?ствие ртути на печень может быть как острым, так и хроническим. После подкожнои? инъекции 8 мг/кг метилртути у крыс в первыи? день развивалась дегенерация цитоплазмы гепатоцитов (Desnoyers & Chang, 1975). Аналогичные гистологические изменения отмечались у кошек при длительном употреблении рыбы с содержанием метилртути 0,3–0,5 мг/кг (Desnoyers & Chang, 1975). При ингаляционнои? экспозиции к парам ртути 28,8 мг/м3 продолжительностью до 30 часов в печени отмечались патологические изменения от умеренных до некротических (Ashe et al., 1953). Ингаляционная экспозиция кроликов к парам ртути с концентрациеи? 6 мг/м3 7 часов в день 5 днеи? в неделю на протяжении 1–11 недель приводила к умеренным патологическим изменениям в печени при экспозиции до 5 недель и к дегенерации и некротическим изменениям при более длительнои? экспозиции (Ashe et al., 1953).


У ребенка с острым ингаляционным отравлением парами ртути клинические проявления включали гепатоцеллюлярные нарушения (Jaffe et al., 1983). У мужчины 35 лет, погибшего в результате острого отравления парами ртути, отмечалась гепатомегалия и центральная лобулярная вакуолизация по данным вскрытия (Kanluen & Gottlieb, 1991; Rowens et al., 1991). После употребления смертельнои? дозы хлорида ртути у мужчины 19 лет также наблюдалось увеличение печени (Samuels et al., 1982). При хроническои? ртутнои? интоксикации у 6 больных Klaassen (1980) наблюдал повышенное содержание в крови щелочнои? фосфатазы. Тем не менее, клинически проявляющиеся изменения со стороны печени не являются характерными при хроническом поступлении малых доз ртути. При исследовании 1500 жителеи? города Tsunagi, территории, контаминированнои? метилртутью, не было выявлено повышеннои? частоты заболевании? печени в сравнении с жителями незагрязненных территории? Японии (Futatsuka et al. 2000).


Среди множества нарушении? метаболизма, вызванных ртутью, особое место занимают нарушения порфиринового обмена. Woods J.S. et al. (1993) считают их биологическими маркерами ртутнои? интоксикации. Порфирины – это промежуточные продукты синтеза гема. Синтез гема может нарушаться под деи?ствием ряда факторов, в частности при интоксикации тяжелыми металлами, включая свинец, ртуть и мышьяк (Fowler B.A., 2001), что приводит к накоплению порфиринов и может быть зарегистрировано при исследовании порфиринов крови и мочи. Уже много лет в качестве стандартных тестов используются исследования порфиринов для доказательства свинцовои? интоксикации (Piomelli et al., 1987). По данным Woods J.S. et al. (1993), при ртутном поражении почек можно обнаружить не только повышение уровнеи? порфиринов в крови и моче, но также их профиль, характерныи? для ртутного поражения почек. У лиц с повышеннои? экскрециеи? ртути с мочои? также регистрировалась повышенная экскреция 4- и 5-карбоксил порфиринов и прекопропорфирина (Woods J.S. et al., 1993). Возможно, что накопление знании? в этои? области позволит выработать стандартную методику специфическои? количественнои? оценки нефротоксических эффектов ртути (Fowler B.A., 2001).


Вы работаете в области здравоохранения?