А. И. Дядык, д. м. н., профессор, А. Э. Багрий, д. м. н., профессор, С. Р. Зборовский, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Системная красная волчанка (СКВ) — прототип системного аутоиммунного заболевания, характеризуемого поликлональным аутоантительным ответом. Аутоантитела обусловливают поражение различных органов и систем организма как за счет непосредственного воздействия на мишени (антиэритроцитарные, антитромбоцитарные, антилимфоцитарные и другие аутоантитела), так и опосредованно через формирование иммунных комплексов в циркуляции и депозицию их и/или формирование in situ в различные структуры с активацией каскадных систем, индукцией воспалительного ответа и развитием клинической картины, характеризующейся широким спектром и разнообразными клиническими проявлениями, неоднозначным течением и прогнозом, а также ответом на проводимую терапию.

Эпидемиология

СКВ является одним из наиболее тяжелых и распространенных заболеваний соединительной ткани. Данные о распространенности этой патологии в различных регионах мира довольно широко варьируют: от 12,5 случаев на 100 тыс. населения в Великобритании до 39 и 40 случаев на 100 тыс. населения в Швеции и США соответственно. Представлены убедительные данные о существенном повышении уровня распространенности СКВ за последние десятилетия.

Патогенез

Применительно к задачам настоящей работы мы приведем здесь лишь краткое перечисление классических составляющих патогенеза СКВ, которые важны для последующего рассмотрения основных вопросов лечебной тактики.

В развитии СКВ важное место отводится следующим факторам:

  • генетической предрасположенности (более высокая частота заболеваемости у родственников первой степени родства, у лиц негроидной расы в сравнении с европеоидной, у обладателей некоторых гаплотипов системы главного комплекса гистосовместимости — HLA);
  • половым гормонам (превалирование заболевания у женщин репродуктивного возраста);
  • многообразным иммунным механизмам, среди которых следует выделить:

– нарушения систем цитокинов, хемокинов и иных сигнальных молекул, определяющих как клеточно-опосредованные, так и гуморальные иммунные реакции;
– комплекс изменений количества и функции Т-лимфоцитов, а также их субпопуляций (например, дефицит супрессорной функции, способствующий повышению синтеза антител и продукции аутоантител);
– разноплановые В-клеточные нарушения, обусловливающие генерализованную гиперактивность В-лимфоцитов (увеличение количества созревающих В-клеток, а также повышение скорости пролиферации и активации В-клеток и скорости секреции ими иммуноглобулинов);
– нарушения процессов, обеспечивающих толерантность к аутоантигенам, что благоприятствует формированию гетерогенного поликлонального аутоантительного ответа (среди аутоантител наиболее специфичными для СКВ являются антинуклеарные антитела, а также антитела, направленные против различных ядерных компонентов, включая ДНК, РНК, гистоны и нуклеопротеиновые комплексы).

Прогноз и летальность при СКВ

В последние десятилетия отмечено существенное повышение выживаемости больных с данной патологией. В 1940–1960-х гг. СКВ рассматривалась как фатальное заболевание, которое часто заканчивалось летальным исходом в течение нескольких месяцев или лет. В то время 5-летняя выживаемость пациентов с СКВ не превышала 50 %. По данным эпидемиологических исследований, опубликованных за последние 15 лет, 5-летняя, 10-летняя и 20-летняя выживаемость больных СКВ составила 96, 89 и 80 % соответственно.

Повышение выживаемости больных СКВ связывают с рядом факторов: улучшением качества диагностики заболевания (прежде всего ранней); широким применением в клинической практике глюкокортикоидов (ГК) и препаратов цитотоксического действия (ПЦТД); дифференцированным подходом к проведению патогенетической терапии и выбору ее особенностей, которые базируются на комплексной оценке клинических, лабораторных и морфологических (если это необходимо и возможно) параметров; внедрением в клиническую практику при тяжелых поражениях почек и других органов, кроветворной и центральной нервной системы (ЦНС) агрессивных режимов, включающих пульс-терапию метилпреднизолоном (МП) и циклофосфаном (в части случаев в комбинации с плазмаферезом); повышением эффективности гемодиализа, перитонеального диализа и трансплантации почек при развитии терминальной стадии почечной недостаточности; своевременной имплантацией усовершенствованных механических и биологических клапанов при выраженной дисфункции клапанного аппарата сердца, обусловленного эндокардитом Либмана — Сакса. Необходимо подчеркнуть, что важное место в снижении летальности больных СКВ отводят строго обоснованному назначению ГК и ПЦТД (особенно высоких дозировок), подбору их минимальных дозировок, обеспечивающих оптимальный лечебный эффект при низком уровне побочных эффектов. Кроме того, в последние десятилетия у больных СКВ по показаниям используются новые антибактериальные, антигипертензивные, антиангинальные, диуретические и гиполипидемические средства.

Уровень летальности больных СКВ значимо зависит от социально-экономического статуса. Низкий социально-экономический уровень населения существенно затрудняет своевременную диагностику заболевания, проведение оптимальной патогенетической и симптоматической терапии, а также не позволяет осуществлять адекватные лечебные мероприятия при тяжелых поражениях жизненно важных органов (например, гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантацию почек, имплантацию клапанов, коронарную ангиопластику и др.).

Выяснение факторов риска летальных исходов служит важным звеном в дальнейшем повышении выживаемости больных СКВ. К ведущим причинам летальных исходов при СКВ относятся волчаночный гломерулонефрит, волчаночные поражения ЦНС, неконтролируемая активность СКВ, интеркуррентные инфекции и сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, остается высоким риск, обусловленный побочными эффектами (в том числе опасными для жизни) лекарственных средств, прежде всего ГК и препаратов цитостатического действия. Серьезную угрозу для жизни больных СКВ представляет внезапная отмена патогенетической терапии.

Лечебная тактика при СКВ

Терапия СКВ является сложнейшей задачей. Подобная ситуация объясняется рядом факторов. Остается неизвестной этиология заболевания, требуют уточнения отдельные звенья патогенеза. СКВ характеризуется неоднородностью генетических и иммунологических нарушений, разнообразием клинических, морфологических и лабораторных проявлений. Естественное течение заболевания отличается непредсказуемостью. Для СКВ характерно, что клинико-лабораторные, морфологические проявления и ответ на проводимое лечение, а также способность к спонтанным эволюциям у каждого больного индивидуальны. В связи с этим представляется достаточно затруднительным прогнозирование течения и исхода СКВ, а также эффективности патогенетической терапии у конкретного больного.

Вышеизложенное объясняет отсутствие унифицированного метода лечения СКВ. Однако, несмотря на существующие проблемы, следует отметить значимые успехи в ее терапии за последние десятилетия, позволившие существенно изменить прогноз заболевания и снизить летальность. Своевременная диагностика СКВ, применение адекватных лечебных подходов, участие в диагностике и лечении заболевания наряду с ревматологами дерматологов, нефрологов, кардиологов, неврологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, окулистов, гематологов, иммунологов позволяют достаточно успешно контролировать заболевание у подавляющего большинства пациентов. Результаты многочисленных контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности различных методов лечения СКВ, послужили основанием для выработки стратегических подходов к ведению таких больных.

Несмотря на существенные успехи, многие вопросы терапии СКВ далеки от желаемого разрешения. Так, на сегодня не существует какого-либо лекарственного средства, которое способствовало бы полному излечению от заболевания. Обострения СКВ (часто непредсказуемые) могут развиваться после продолжительных (в течение месяцев и даже лет) ремиссий.

При этом существенно могут различаться клинические проявления как по вовлеченным в патологический процесс органам и системам, так и по тяжести их поражения. Кроме того, остается серьезной проблема побочных эффектов (в том числе и жизнеугрожающих), часто возникающих при применении различных лечебных режимов.

Перед началом терапии и выбором оптимальной лечебной программы необходимо провести тщательное обследование пациента с целью подтверждения диагноза СКВ и определения особенностей заболевания по следующему алгоритму.

1. Ответить на вопросы:
а) имеются ли у больного симптомы, присущие СКВ в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР)?
б) если указанные симптомы отсутствуют, имеются ли у больного гистологические критерии дискоидной волчанки или подострой кожной волчанки? Если нет, то уверен ли врач в наличии у больного СКВ при отсутствии 4 критериев АКР?
в) исключены ли у больного такие заболевания, как склеродермия, дерматомиозит, смешанные заболевания соединительной ткани?

2. Если диагноз СКВ подтвержден, то следует установить наличие поражения жизненно-важных органов (т. е. вовлечение в патологический процесс почек, сердца, легких, печени, ЦНС, сосудов — васкулиты, системы кроветворения — тромбоцитопения, гемолитическая анемия, лейкоцитопения) или отсутствие таковых.

3. Установить наличие особых клинических и серологических проявлений СКВ (т. е. антифосфолипидного синдрома, положительных Ro(SS-А) антител, синдрома Шегрена, судорожных припадков, неадекватного поведения, сопутствующей фибромиалгии и др.), требующих специальных лечебных подходов.

Целью лечения СКВ является:

  • достижение полной или частичной клинической ремиссии (индукционная терапия);
  • профилактика обострений (поддерживающая терапия);
  • своевременная и адекватная терапия обострений;
  • снижение тяжести поражения жизненно важных органов;
  • достижение этих целей при высоком терапевтическом индексе (определяется как отношение терапевтической эффективности к количеству побочных действий).

Нам представляется важной с практической точки зрения классификация СКВ по тяжести клинических проявлений, которая предложена американскими ревматологами (табл. 1).

Важное место в лечении СКВ должно быть отведено проблеме взаимоотношений врача с больным и его родственниками.

Все пациенты с впервые установленным диагнозом СКВ и их родственники обязательно нуждаются в обсуждении следующих вопросов:

  • Что собой представляет СКВ, с чем ассоциируется ее развитие?
  • Существование многих клинических вариантов СКВ, требующих различных лечебных подходов и имеющих неоднозначный прогноз.
  • Общие вопросы лечебной тактики, включающие диетический режим, дозированные физические нагрузки, тепловые режимы (противопоказаны перегревание, посещение бани), солнцезащитные мероприятия, отказ от курения.
  • Вопросы профилактики остеопороза, интеркуррентных инфекций, применения контрацептивов и проведения иммунизации.
  • Влияние на такие симптомы, как слабость, утомляемость, психоэмоциональная лабильность, болевой синдром.
  • Работа и семья, генетическая предрасположенность, беременность при СКВ.

Следует также обеспечить пациента специальной литературой, касающейся различных вопросов СКВ, самоконтроля, физических нагрузок, а также возможностью круглосуточной связи со специалистом для получения консультативной помощи.

Слабость, утомляемость. Данные симптомы наблюдаются на различных этапах течения СКВ у 50–90 % больных, часто определяют общее состояние, качество жизни и трудоспособность пациента. При выборе тактики лечения следует прежде всего установить наличие или отсутствие таких потенциальных причин слабости, как анемия, лихорадка, инфекция, гипотиреоз, гипо- или гипергликемия и осложнения лекарственной терапии, требующие соответствующих лечебных подходов.

Выбор адекватных дозированных физических нагрузок представляется одним из кардинальных подходов в устранении или снижении слабости. Следует избегать полного покоя или постельного режима, что может усугубить слабость, способствовать развитию остеопороза, мышечной дистрофии, атрофии и контрактур. В то же время чрезмерные физические нагрузки и попытки перебороть слабость неприемлемы. Представляется важным активное участие больного в выборе характера физической активности.

Курение. Наряду с другими неблагоприятными последствиями курение приводит к ухудшению оксигенации, способствует повышению артериального давления, повышает риск развития ишемической болезни сердца, ухудшает функцию почек, усугубляет синдром Рейно, а также может ассоциироваться с формированием аутоантител.

Солнечные лучи и защита от них. У больных СКВ довольно часто (около 45–70 % случаев) наблюдается фоточувствительность. Фотосенсибилизация обусловлена прежде всего воздействием ультрафиолетовых лучей (УФЛ), роль которых в патогенезе фотоиндуцируемых системных процессов признается ведущей. Фотоиндуцируемые кожные изменения, развивающиеся на открытых участках тела, представлены макулярными, папулезными и буллезными повреждениями, а также классической эритемой. При инсоляции чаще наблюдается усугубление уже имеющихся повреждений кожи, хотя могут развиваться и новые. Фотоиндуцируемое системное обострение характеризуется появлением (или усугублением) слабости, недомогания, лихорадки, артритов, артралгий.

Солнцезащитные мероприятия включают использование различных химических агентов в виде кремов, масел, гелей, абсорбирующих УФЛ. Способность этих веществ блокировать УФЛ отличается, что необходимо учитывать. Вещества, защищающие кожу от УФЛ, могут вызывать ее раздражение и развитие дерматитов, в связи с чем необходим индивидуальный подбор солнцезащитных средств.

Солнцезащитные вещества следует наносить на участки пораженной кожи, а также на участки кожи, доступные попаданию солнечных лучей (щеки, нос, губы, руки), за полчаса до предполагаемой экспозиции. УФЛ могут проникать через обычные стекла, отражаться от поверхности песка, воды, цемента или снега.

Уменьшение экспозиции солнечных лучей на 30–50 % достигается механическими защитными мероприятиями (при помощи широкополых шляп, зонтов, рубашек с длинными рукавами).

По-видимому, здесь уместно отметить, что противомалярийные препараты существенно повышают толерантность больных СКВ к солнечным лучам, причем даже у тех, кто был очень чувствителен к УФЛ до применения данных средств.

В то же время использование ряда антибиотиков, включая тетрациклины, сульфаниламиды и фторхинолоны, ассоциируется с развитием фотосенсибилизации или ее усугублением.

Солнцезащитные мероприятия являются одной из причин развития дефицита витамина D у больных СКВ, что может способствовать возникновению остеопороза и спонтанных переломов, метаболического синдрома и кардиоваскулярных заболеваний. Коррекция дефицита витамина D устраняет или снижает тяжесть этих рисков.

Альтернативные подходы в ведении больных СКВ

Использование комплементарной и альтернативной медицины (релаксационная техника, массаж, фитотерапия, различные диетические режимы, мегавитаминная терапия, гомеопатические средства, биодобавки, акупунктура, гипноз и др.) имеет место примерно у 30 % пациентов с СКВ. Так, американские, британские и канадские ревматологи в исследовании, в котором принимали участие 725 больных СКВ, использовали различные альтернативные подходы на разных этапах течения СКВ наряду с традиционным лечением, однако не получили реальных доказательств их клинической эффективности. Вместе с тем применение некоторых из этих подходов сопряжено с неблагоприятными эффектами. Так, фитопродукты часто содержат несколько активных компонентов, часть из которых может быть небезопасна. Среди больных СКВ и их родственников бытует мнение, что различные варианты комплементарной и альтернативной медицины являются натуральными, а следовательно, безопасными, однако некоторые из них могут оказывать негативное влияние на течение СКВ. Например, некоторые компоненты фитопродуктов могут потенциально взаимодействовать с варфарином, увеличивая при этом риск кровотечений. Некоторые из так называемых дезинтоксикационных методов (например, ирригация толстого кишечника) сопряжены с серьезными осложнениями, в частности с повреждением слизистой кишечника.

Стратегические подходы к лечению больных СКВ, предлагаемые экспертами Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism — EULAR), показаны на рисунках 1 и 2.

Глюкокортикоиды

Сегодня ГК, несмотря на высокий риск развития побочных эффектов (в том числе серьезных), остаются краеугольным камнем в лечении подавляющего большинства больных СКВ. Их широкое применение объясняется мощным противовоспалительным, иммуносупрессивным и противоаллергическим действием. В настоящее время принято разграничивать два механизма действия ГК — геномный и негеномный. Геномный механизм реализуется посредством связывания специфических цитоплазматических рецепторов. В отличие от геномных, негеномные эффекты являются результатом прямого физико-химического взаимодействия с биологическими мембранами и/или стероидселективными мембранными рецепторами.

В таблице 2 показаны основные противовоспалительные и иммуносупрессивные эффекты ГК.

В клинической практике сегодня применяются исключительно синтетические ГК, обладающие выраженной противовоспалительной и иммуносупрессивной активностью при слабых и даже нулевых минералокортикоидных эффектах. В таблице 3 представлены эквивалентные дозы ГК и их минералокортикоидная активность.

Номенклатура дозировок и режим приема ГК

В соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса по номенклатуре доз и режимов применения ГК их суточные дозировки ≤7,5 мг обозначаются как низкие; >7,5≤30 мг — как средние; ≥30≤100 мг — как высокие и >100 мг — как очень высокие; пульс-терапия ≥250 мг/сут внутривенно. Дозировки ГК даны в преднизолоновом эквиваленте.

За последние 30 лет значительно изменились подходы к тактике глюкокортикоидной терапии (ГКТ) у больных СКВ.

При отсутствии высокой иммунной активности волчаночного поражения жизненно важных органов и систем или прогностически неблагоприятных проявлений заболевания, т. е. когда у больного имеют место субфебрильная температура и/или артрит/артралгии, и/или миозит/миалгии, и/или лимфаденопатия, и/или перикардит (без или с небольшим количеством жидкости в полости перикарда), и/или плеврит (без или с небольшим количеством жидкости в плевральной полости), и/ или эритема, и/или дискоидная сыпь, и/или язвы слизистой рта или носоглотки, и/или слабость и утомляемость, и/или головная боль (т. е. «легкая» волчанка), в качестве терапии первого шага приемлемо применение ПМП (часто в комбинации с НПВП) под строгим контролем динамики клинических проявлений и лабораторных параметров. Если в течение нескольких недель не достигается полная клинико-лабораторная ремиссия, то обосновано назначение ГК. Причем следует начинать с низкой дозы преднизолона 2,5–5,0 мг/сут. или эквивалентных доз других ГК. При необходимости каждую 1–2 нед. следует увеличивать первоначальную дозу на 20–25 %. Для достижения полной ремиссии и необходимости дальнейшего повышения дозы ГК возможно назначение низких дозировок неалкилирующих ПЦТД.

Другая тактика ГКТ используется у больных СКВ с вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов и систем. Наличие высокой активности заболевания, лихорадки; развитие перикардита и/или плеврита с массивным накоплением жидкости в полостях, и/или миокардита, и/или поражения ЦНС, и/или легочных пневмонитов или геморрагий, и/ или гемолитической анемии, и/или тромбоцитопенической пурпуры, и/или васкулитов, и/или активного волчаночного гломерулонефрита (ВГН) (т. е. «тяжелой» волчанки) являются основанием для применения высоких дозировок ГК или глюкокортикоидной пульс-терапии. Первоначальная доза преднизолона должна составлять 0,5–1,5 мг/кг/сут. (или эквивалентная доза других ГК), а при отсутствии желаемого клинического ответа или в очень тяжелых клинических ситуациях — до 2 мг/ кг/сут. Продолжительность применения первоначальной дозы обычно составляет 4–6 нед., а при необходимости препарат назначают на более длительный срок. В тяжелых случаях (например, при тромбоцитопенической пурпуре, гемолитической анемии, поражении ЦНС, миокардите и др.), когда требуется получить быстрый эффект, приемлемо проведение глюкокортикоидной пульс-терапии.

При проведении пероральной терапии средними и высокими дозами ГК используются различные варианты их приема: непрерывный (ежедневный) и прерывистые (альтернативный и интермиттирующий). При непрерывном варианте прием суточной дозы может осуществляться однократно в утренние часы или в несколько приемов. Последний показан при активной СКВ, протекающей с лихорадкой и тяжелыми поражениями жизненно важных органов и систем.

Пероральная терапия адекватными дозами ГК приводит к уменьшению выраженности или исчезновению многих проявлений СКВ, положительной динамике или нормализации различных лабораторных параметров.

Оценка эффективности адекватной ГКТ при различных вариантах СКВ показана в таблице 4. Пульс-терапия метилпреднизолоном подразумевает внутривенное введение 250–1000 мг препарата внутривенно (примерно 5–30 мг на 1 кг массы тела) в сутки в течение 2–3 дней. Такие курсы проводятся 1 раз в месяц и, в зависимости от особенностей клинической картины, могут продолжаться в течение 6 мес. и более.

Однако если на первых этапах пульс-терапия метилпреднизолоном считалась весьма перспективной, то в последующем выяснилось, что в большинстве случаев ее благоприятный эффект кратковременный и нередко не превышает таковой при пероральной ГКТ. Кроме того, получены сообщения о тяжелых осложнениях, возникающих в результате пульс-терапии (инсульты, аритмии, летальные исходы вследствие остановки сердца, интеркуррентные инфекции). Очевидно, решение о проведении пульс-терапии должно быть строго регламентировано и осуществляться под строгим контролем.

Осложнения ГКТ

Применение ГК сопряжено с вероятностью развития различных осложнений, риск возникновения которых и особенно тяжесть ассоциируются с высокими дозировками ГК и длительностью применения. Классификация наиболее частых осложнений ГКТ представлена в таблице 5.

Отмена ГКТ

После достижения контроля волчаночного процесса под влиянием ГКТ возникает необходимость в снижении первоначальной дозы ГК, что важно для обеспечения эффективности лечения. Скорость и величина уменьшения дозы определяются такими факторами, как величина первоначальной дозы ГК, продолжительность и режим их применения.

При снижении дозы ГК или полной их отмене не рекомендуется назначать адренокортикотропный гормон, так как не получено доказательств того, что он способен предотвращать или уменьшать проявления синдрома отмены и, в частности, способствовать восстановлению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой функции.

Снижение дозировок ГК должно осуществляться под строгим контролем клинико-лабораторных параметров. Один из предлагаемых вариантов отмены (уменьшения дозы) ГКТ предполагает следующую тактику. У больных, получающих высокие дозы ГК (30 мг/сут. и более преднизолона или других ГК в эквивалентных дозировках) в течение нескольких недель, 10 % этой дозы можно уменьшать с интервалом в 4 дня. Если ГКТ в высоких дозировках проводилась в течение нескольких месяцев, то 10 % снижение первоначальной дозы следует проводить с интервалами в несколько недель. У больных, получающих умеренные (средние) дозы ГК (7,5–30 мг/сут. преднизолона), 10 % снижение может осуществляться каждые 2 нед. Пациентам, длительно получающим высокие или средние дозы ГК, после достижения суточной дозы преднизолона в 7,5 мг в последующем ее следует снижать на 1 мг в месяц, так как время, необходимое для восстановления гипофизарно-надпочечниковой функции, варьирует у различных больных и может достигать одного года.

Неадекватное уменьшение дозы ГК может быть причиной как обострения волчаночного процесса, так и развития синдрома отмены, что нередко сложно дифференцировать.

Различают четыре типа синдрома отмены у больных, длительно получающих ГК:

  • при первом типе клинические и лабораторные признаки нарушения гипофизарно-надпочечниковой функции исчезают после применения кортизола;
  • при втором типе (наиболее часто встречается у больных СКВ) наблюдаются артралгия, миалгия, слабость, утомляемость, депрессия, лихорадка и др.; если эта клиническая картина правильно оценена как проявление синдрома отмены, то в течение нескольких недель описанные симптомы проходят без увеличения дозы ГК;
  • третий тип характеризуется развитием глюкокортикоидной зависимости; для контроля клинической симптоматики, описанной выше для второго типа, приемлемо назначение супрафизиологических доз ГК — более 5 мг/сут.;
  • при четвертом типе у больных отсутствуют какие-либо клинические проявления, но имеют место лабораторные доказательства наличия депрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой функции.

Противомалярийные препараты

По мнению авторитетных специалистов, ПМП не занимают сегодня достойного места в лечении системных заболеваний соединительной ткани (в том числе СКВ), что объясняется как малым количеством контролируемых рандомизированных исследований, посвященных оценке эффективности этих препаратов, так и недостаточной информированностью врачей об особенностях механизма действия, показаниях к применению, клинической эффективности, частоте и тяжести побочных действий (прежде всего ретинопатий).

К ПМП относятся гидроксихлорохин (ГХЛ) и хлорохин (ХЛ). Оба препарата абсорбируются в кишечнике и выводятся с мочой (примерно 50 %), калом и через поры кожи.

Механизм действия ПМП характеризуется многогранностью и включает следующие эффекты:

  • иммунные:

– ингибирование формирования антигенов и их презентацию;
– снижение уровней провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и коже (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-18 и ФНО);

  • антитромботические:

– ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов;
– замедление формирования антифосфолипидных антител;

  • кардиоваскулярные:

– повышение уровней холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);
– снижение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП);
– увеличение эластичности крупных артерий;
– снижение сосудистой резистентности;
– уменьшение риска развития сахарного диабета;

  • противомикробные;
  • антипролиферативные.

Широкий спектр благоприятных механизмов действия ПМП и результаты многочисленных исследований, посвященных оценке их эффективности у больных СКВ, позволяют сегодня говорить о положительном влиянии данных лекарственных средств на такие клинические проявления, как недомогание, лихорадка, кожные поражения, язвенные поражения слизистой рта и носоглотки, артриты и артралгии, миозиты и миалгии, плевриты и перикардиты. ПМП также можно применять в качестве протектора развития обострений волчаночного процесса и средства, позволяющего снижать дозировки ГК и препаратов цитотоксического действия, сохраняя при этом достигнутый клинический эффект. ПМП способны замедлять прогрессирование атеросклероза, а также снижать риск развития антифосфолипидного синдрома и/ или тяжесть его клинических проявлений. Важно отметить, что применение ПМП в комбинации с ГК и ПЦТД позволяет уменьшать тяжесть поражения жизненно важных органов и систем, что обусловливает повышение выживаемости больных СКВ.

У пациентов с СКВ при нормальной функции почек дозировки ГХЛ обычно составляют 200–400 мг/сут. (не более 6,5 мг на 1 кг массы тела); а ХЛ — 100–200 мг/сут. (не более 3 мг на 1 кг массы тела); время плазменного полувыведения составляет соответственно 40–50 дней и 3,5–12 дней. Клинический эффект при лечении ГХЛ наблюдается на 8–12-й неделе, а его максимум достигается к 6–12-му месяцу; клинический эффект при применении ХЛ достигается к 4–6-й неделе.

Существуют доказательства, что табакокурение снижает эффективность ПМП вследствие уменьшения их абсорбции, увеличения метаболического клиренса и блокирования их поступления в лизосомы.

Мы считаем заслуживающими внимания данные о частоте и видах побочных действий ПМП, наблюдаемых у 938 пациентов с различными ревматическими заболеваниями (в том числе у 178 пациентов с СКВ), что показано в таблице 6.

Приведенные данные позволяют рассматривать ПМП в качестве лекарственных средств первой линии при СКВ, учитывая их эффективность, безопасность и низкую стоимость.

Нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП благодаря их уникальной противовоспалительной, аналгетической и жаропонижающей активности широко применяются как при ревматических, так и неревматических заболеваниях. Эти эффекты обусловлены главным образом способностью НПВП ингибировать синтез простагландинов, а также агрегацию нейтрофилов.

У подавляющего большинства пациентов с СКВ (в 80–90 % случаев) на различных этапах заболевания применяются НПВП, оказывающие благоприятный эффект при таких клинических проявлениях, как лихорадка, артриты, артралгии, миалгии, умеренные серозиты (плеврит, перикардит, асцит), головная боль, слабость, недомогание. Способность некоторых НПВП, прежде всего ацетилсалициловой кислоты, оказывать антитромбоцитарное действие обусловила их применение у пациентов с СКВ и наличием АФС.

Важно отметить, что сегодня мы не располагаем убедительными доказательствами (т. е. отсутствуют данные хорошо спланированных, с репрезентативным количеством больных, контролируемых рандомизированных исследований) положительной эффективности НПВП у больных СКВ при наличии поражений внутренних органов и жизненно важных систем, а также увеличения их выживаемости.

Основываясь на собственном многолетнем опыте и результатах большого количества сообщений, американские ревматологи пришли к следующим выводам в отношении применения НПВП у пациентов с СКВ:

  • подавляющее большинство больных на разных стадиях заболевания принимают НПВП по поводу лихорадки, головной боли, миалгий, артралгий или артритов и/или серозитов;
  • при мышечно-скелетных проявлениях аспирин более эффективен по сравнению с ибупрофеном, целекоксиб более эффективен и безопасен, чем другие представители НПВП;
  • риск развития таких побочных эффектов, как повышение фоточувствительности, задержка жидкости, развитие артериальной гипертензии, гастроинтестинальной ульцерации и асептического менингита при применении НПВП, выше по сравнению с таковым у здоровых лиц;
  • частота развития побочных эффектов при применении НПВП ниже таковой при учете факторов риска и данных динамических осмотров больных;
  • следует оценить соотношение «риск-польза»;
  • предпочтительнее применять аспирин, напроксен или целекоксиб; с целью снижения частоты и тяжести побочных действий следует использовать минимально эффективные дозировки НПВП, ограничивая длительность их применения.

«Здоровье Украины», тематический номер «Кардиология», февраль 2015 г.