Гиперурикемия – ​повышенный уровень сывороточной мочевой кислоты (МК), ​является причиной подагры, ведет к развитию артрита и формированию тофусов. Кроме того, гиперурикемия может привести к возникновению и прогрессированию хронической болезни почек (ХБП), церебральных и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также ассоциироваться с повышенным риском смерти (Ponikowski P. et al., 2016; Li M. et al., 2016; Bose B. et al., 2014). Целью настоящего исследования было сравнение частоты церебральных, сердечно-сосудистых и ренальных событий у пациентов с гиперурикемией, получавших фебуксостат или традиционную терапию с модификацией образа жизни.

При метаболизме пуриновых оснований образуется гипоксантин, который при участии фермента ксантиноксидоредуктазы (ксантиноксидазы) превращается в МК. Фебуксостат – ​непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, уратоснижающий потенциал которого выше, чем у аллопуринола (Takano Y. et al., 2005; Kamatani N. et al., 2011).

Имеющиеся данные о влиянии фебуксостата на риск ССЗ противоречивы (Foody J. et al., 2017; Zhang M. et al., 2018). В когортном исследовании не было найдено различий в риске СС-событий и смерти по любой причине у больных, получавших фебуксостат и аллопуринол (Zhang M.A. et al., 2018). Рандомизированное контролируемое испытание (РКИ) FEATHER (фазы 3) показало, что у лиц с ХБП 3-й стадии и бессимптомной гиперурикемией фебуксостат не улучшал показателей расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) (Kimura K. et al., 2018). В РКИ CARES,при участии лиц с подагрой и ССЗ, в группе фебуксостата смертность от СС-событий, а также по всем причинам была выше, чем у получавших аллопуринол (White W.B. et al., 2018). Однако не установлено, связаны ли эти результаты с позитивным влиянием аллопуринола или негативным – ​фебуксостата.

В исследовании FREED (Febuxostat for Cerebral and CaRdiorenovascular Events PrEvEntion StuDy) провели сравнение частоты церебральных, кардиовасулярных и ренальных событий у пожилых пациентов с гиперурикемией и наличием факторов риска данных патологий, получавших фебуксостат или традиционную терапию с модификацией образа жизни (NCT01984749).

Методы исследования

FREED – ​мультицентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с маскированием конечных точек и сравнением в параллельных группах. В нем приняли участие 1070 пациентов в возрасте ≥65 лет с гиперурикемией (уровень МК в плазме – ​7,0‑9,0 мг/дл), проходивших лечение в 141 медицинском центре Японии. Критерии включения: один или более факторов риска ренальных, церебральных патологий и ССЗ. В качестве факторов риска рассматривали артериальную гипертензию, сахарный диабет 2-го типа, болезнь почек (рСКФ 30‑60 мл/мин/1,73 м2 в течение 3 предыдущих месяцев), церебральное заболевание или ССЗ за ≥3 месяца до начала исследования.

Пациентов рандомизировали в две группы с учетом пола, уровня МК (<7,5 или ≥7,5 мг/дл), факторов риска и рСКФ (<45 или ≥45 мл/мин/1,73 м2). Первая получала фебуксостат (n=537), вторая (n=533) – ​другое лечение. Фебуксостат назначали перорально раз в день в течение 36 месяцев. Дозу повышали следующим образом: стартовая составляла 10 мг/сут, после 4-й недели ее увеличивали до 20 мг/сут, после 8-й – ​до 40 мг/сут. Пациенты из второй группы получали 100 мг аллопуринола перорально, если уровень МК повышался относительно базового показателя.

Дозы фебуксостата и аллопуринола корректировали, чтобы не допускать снижение концентрации МК <2 мг/дл. Все участники выполняли программу по модификации образа жизни. Наблюдение за больными проводили на протяжении 36 месяцев.

Комбинированная первичная и вторичная конечные точки, а также относительный риск (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ) для них представлены в таблице.

Нарушения функций почек включали:

  • микроальбуминурию (креатинин 30‑300 мг/г) или слабовыраженную протеинурию (креатинин 0,15‑0,50 мг/г);
  • прогрессирование до выраженной альбуминурии (креатинин ≥300 мг/г) или протеинурии (креатинин ≥0,50 мг/г);
  • дальнейшее усугубление альбуминурии согласно двум последовательным анализам после начала исследования;
  • повышение в два раза уровня сывороточного креатинина;
  • прогрессирование ХБП до почечной недостаточности.

Кроме того, оценивали динамику изменений СКФ в двух группах, а также связь между уровнем МК через 12 недель после начала лечения и наступлением первичной комбинированной конечной точки.

Эксплоративная конечная точка включала: абсолютные показатели и изменения уровня С-реактивного белка (CRP), N-концевого пропептида натрийуретического гормона (NT-proBNP) и гликированного гемоглобина (HbA1c), частоту злокачественных опухолей и венозного тромбоза, требующего лечения.

Результаты исследования

Средняя суточная доза фебуксостата составила 29,1±12,3 мг в конечной точке испытания, причем 67,4% пациентов получали дозу 40 мг. Во второй группе 27,2% больных использовали аллопуринол по 100 мг/сут. Досрочно прервали участие в исследовании по различным, но иным, чем первичная конечная точка, причинам 16,8% пациентов группы фебуксостата и 17,3% – ​аллопуринола. Продолжительное повышение уровня МК >11,0 мг/дл не отмечено ни в одном случае.

Стартовый уровень МК у пациентов обеих групп был сопоставим, однако в ходе исследования среди больных, получавших фебуксостат, отмечали более низкие значения МК, чем в группе другого лечения: в конечной точке они составили 4,50±1,52 и 6,76±1,45 мг/дл соответственно (рис.). Более 85% пациентов, использовавших фебуксостат, достигли концентрации МК <6,0 мг/дл в течение первых 12 недель, тогда как во второй группе – ​менее 30% участников к конечной точке исследования.

Первичная конечная точка зафиксирована у 125 лиц (23,3%) группы фебуксостата и 153 (28,7%) – ​традиционной терапии. Среди вторичных наиболее частым событием были нарушения функции почек; общие для обеих групп – ​микроальбуминурия или слабовыраженная протеинурия. В наступлении жесткой конечной точки значительных различий между группами не отмечено. Кроме того, не выявлено существенной разницы в снижении средней рСКФ, а также связи между уровнем МК через 12 недель после рандомизации и наступлением первичной конечной точки. В то же время после коррекции по факторам стратификации уровень МК >7мг/дл в сравнении с 5‑6 мг/дл можно назвать весомым фактором риска первичной конечной точки.

В обеих группах в эксплоративной конечной точке уровни CRP и NT-proBNP были сопоставимы, тогда как HbA1c через 30 и 36 месяцев после рандомизации среди пациентов, получавших фебуксостат, был значительно ниже, чем во второй группе. Частота развития злокачественных опухолей являлась сопоставимой. В период наблюдения тромбоз вен, требовавший лечения, не отмечался ни в одной из групп, но обострений подагры среди больных, применявших фебуксостат, было меньше (n=6), чем в группе традиционной терапии (n=14).

Обсуждение

В настоящем исследовании было показано, что фебуксостат значительно уменьшал сывороточную концентрацию МК, и его эффект связан со снижением риска почечной, церебральной патологии и ССЗ у пациентов в возрасте ≥65 лет с гиперурикемией по сравнению с традиционной терапией с модификацией образа жизни. Также лечение фебуксостатом снижало риск ренальных событий в первичной комбинированной конечной точке. Полученные результаты согласуются с данными более ранних испытаний (Tanaka K. et al., 2015; Sezai A.K. et al., 2013). Исследование FREED показало значительные различия в уменьшении концентрации МК в группах фебуксостата и традиционного лечения.

В исследовании CARES СС-смертность, а также по всем причинам в группе фебуксостата была выше, чем в таковой аллопуринола, однако оба препарата показали сопоставимые результаты в плане частоты церебральных и СС-событий (White W.B. et al., 2018). По данным испытания FREED, снижение уровня МК при применении фебуксостата может обеспечить лучший, чем традиционная терапия, прогноз в отношении исходов, включенных в первичную комбинированную конечную точку, хотя частота фатальных и нефатальных церебральных и СС-событий была сходной. Различия в результатах FREED и CARES могут объясняться наличием подагры у участников второго исследования. Кроме того, в испытании CARES наблюдалось несоответствие в группах фебуксостата и аллопуринола относительно применения нестероидных противовоспалительных препаратов и неприменения ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, что могло привести к увеличению числа СС-событий (E. Krishnan, 2010).

Использование плацебо в сравнении с терапией ингибиторами ксантиноксидазы представляется неэтичным, поэтому в исследовании FREED эффект фебуксостата сопоставляли с лечением, которое предусматривало прием аллопуринола только при повышении уровня МК. В итоге аллопуринол принимали всего 27% участников группы, а число пациентов, прекративших наблюдение, было низким. Результаты FREED показали, что частота основных цереброкардиоваскулярных событий и смертность в обеих группах были сходными. В исследовании FEATHER также не было зафиксировано увеличения числа СС-событий при сравнении применения фебуксостата и плацебо (Kimura K. et al., 2018). Таким образом, можно заключить, что в испытании CARES более низкие показатели смертности в группе аллопуринола объясняются позитивным влиянием данного препарата, а не негативным эффектом фебуксостата.

В настоящем исследовании отмечали значительные различия в частоте нарушений функции почек, которые оценивали по развитию альбуминурии и протеинурии, приводящих к прогрессированию ХБП. У пациентов с ХБП наблюдается повышение заболеваемости и смертности в результате ССЗ. Таким образом, альбуминурия является фактором риска ССЗ и может быть мишенью терапевтических воздействий и индикатором ответа на лечение (Bouchi R. et al., 2010; de Zeeuw D. et al., 2004). В исследовании FREED фебуксостат снижал выраженность альбуминурии или протеинурии, что позволяет предположить, что данный препарат более эффективен как ренопротектор, чем аллопуринол (Sezai A. et al., 2013), хотя фебуксостат не влиял на улучшение показателей рСКФ.

Кроме того, в настоящем исследовании фебуксостат уменьшал число приступов подагры. Также стоит отметить, что высокий уровень сывороточной МК связан с развитием заболеваний почек (Weiner D.E. et al., 2008; Obermayr R.P. et al., 2008). Для лечения пациентов с почечной дисфункцией средней и тяжелой степени тяжести фебуксостат более приемлем, чем аллопуринол (Shibagaki Y. et al., 2014).

Согласно результатам исследования FREED, фебуксостат снижает сывороточный уровень МК и замедляет прогрессирование нарушений функций почек.

Подготовила Татьяна Ткаченко